乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）乳腺癌是最常见的晚期乳腺癌亚型，约占70%。HR+/HER2-晚期乳腺癌合并内脏转移，往往意味着预后不佳，治疗难度加大。CDK4/6抑制剂的出现，为此类患者带来了新的治疗生机。
最近，国家医保局、人力资源社会保障部发布了新版国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录。其中，瑞波西利作为国内首个在晚期乳腺癌一线治疗领域覆盖绝经前/围绝经期、绝经后人群的CDK4/6抑制剂，成功纳入新版医保目录，且医保支付范围与说明书适应症保持一致。这无疑是预后不佳的乳腺癌内脏转移患者的福音，意味着将有更多乳腺癌内脏转移患者有机会接受CDK4/6抑制剂治疗，从而获得更长的生存。值此之际，肿瘤资讯特邀中山大学肿瘤防治中心王树森教授，分享瑞波西利为乳腺癌内脏转移患者带来的治疗获益，并探讨瑞波西利纳入医保后的临床意义及应用前景。
中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤内分泌专委会副主任委员
中国临床肿瘤协会(CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会主任委员
广东省癌症中心乳腺癌诊疗质量控制专家委员会主任委员
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会主任委员
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
广东省南方肿瘤临床研究协会乳腺癌专委会副主委委员
广东省医师协会乳腺专科工作委员会副主任委员
乳腺癌内脏转移高发，且患者预后不佳
晚期乳腺癌发生内脏转移的比例较高。一项法国回顾性研究显示，约52.2%的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者伴有内脏转移[1]。而内脏转移是乳腺癌患者预后较差的危险因素，英国一项回顾性研究中[2]，入组了196例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，内脏转移患者和非内脏转移患者的中位OS分别为22.8个月和36.9个月，证实了内脏转移患者预后更差。
然而，乳腺癌内脏转移患者接受内分泌单药治疗的效果不佳。FALCON研究中，虽然氟维司群相较于阿那曲唑显著延长了整体人群中位PFS，但内脏转移亚组并未观察到显著的PFS获益（HR=0.99）[3]。因此，如何突破乳腺癌内脏转移患者的治疗桎梏、延长生存，是临床医生长期以来面临的一个重大挑战，也是临床研究的热点话题。
突破桎梏，瑞波西利为乳腺癌内脏转移患者带来新的治疗生机
近年来，随着CDK4/6抑制剂的成功研发和临床应用，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的预后得到显著改善，也为伴有内脏转移的患者带来了新的治疗生机。其中，瑞波西利作为一种高选择性的CDK4/6抑制剂，对CDK4的选择性是CDK6的8倍，激酶选择性更强，酶谱更单纯，可实现较高的靶向CDK4抑制时间；药代动学特征更优，稳态药物浓度更高，生物利用率高，药效持久；此外，瑞波西利还可以诱导HR+/HER2-乳腺癌向Luminal亚型转换，从而增强内分泌治疗敏感性[4-6]。
独特药物作用机制铸就了瑞波西利优异的疗效和良好的安全性。MONALEESA系列研究表明，无论是绝经前/围绝经期还是绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，瑞波西利联合治疗均能带来PFS与OS的双改善，同时也有效保障了患者的生活质量[7-10]。而且，对于伴有内脏转移的乳腺癌患者，瑞波西利联合治疗依然可获得与总人群同等程度的生存获益，并且在预后极差的肝转移患者中，OS获益更加明显[11,12]。
一项对MONALEESA系列研究的汇总分析[13]发现，在一线治疗内脏转移患者中，与安慰剂组相比，瑞波西利组疾病进展或死亡风险降低44%，死亡风险降低22%。
图1：一线治疗方案内脏转移患者的PFS（C）和OS（D）曲线
在一线治疗肝转移患者中，与安慰剂组相比，瑞波西利组疾病进展或死亡风险降低45%，死亡风险降低23%。
图2：一线治疗肝转移患者PFS（C）和OS（D）数据
对于伴有内脏转移且肿瘤负荷较高（转移灶数量≥3）的患者，瑞波西利同样具有显著的生存获益。在一线治疗患者中，瑞波西利组疾病进展或死亡风险降低41%，死亡风险降低20%。
图3：一线治疗总体多转移灶（≥3处转移灶）患者PFS（C）和OS（D）数据
此外，MONALEESA-7研究显示，对预后不佳的绝经前乳腺癌内脏转移患者，瑞波西利联合治疗依然可以显著改善OS。与安慰剂组相比，瑞波西利联合内分泌治疗显著降低内脏转移的绝经前患者死亡风险30%，显著降低肝转移的绝经前患者死亡风险47%[11]。而在亚洲人群中，瑞波西利亦表现良好，瑞波西利联合ET治疗PFS获益更为显著，长达30.4个月，是对照组的近三倍（对照组mPFS仅11.0个月），极大地增强了我国临床医生在绝经前患者中的用药信心[14]。
在MONALEESA-2研究中，内脏转移亚组也显示出与ITT人群一致的生存获益，并观察到5年和6年长期生存率的持续改善。该研究共纳入393例伴有内脏转移的绝经后HR+乳腺癌患者，占比为59%。分析发现，对于伴有肺或肝转移的患者，瑞波西利+来曲唑治疗的5年OS率为48.2%，6年OS率为40.5%；对于转移灶数量≥3的患者，5年OS率为47.4%，6年OS率为37.9%[14]。值得关注的是，MONALEESA-2研究探索性分析还发现，瑞波西利+来曲唑一线治疗新发转移或晚期复发（[新]辅助治疗无治疗间期[TFI]> 12个月）患者的中位OS更是达到69.2个月的超长中位OS，相比安慰剂延长14.9个月，相对死亡风险降低25%（HR, 0.75; 95% CI, 0.60-0.93; P = 0.005）。将近6年的中位OS，再次证实了瑞波西利在绝经后HR+/HER2-乳腺癌患者中的生存优势[15]。
图4：MONALEESA-2研究探索性分析OS曲线
安全性方面，对MONALEESA系列研究的汇总分析[11]结果显示，在肿瘤负荷大且侵袭性强的乳腺癌内脏转移患者人群中，瑞波西利依然展现出了与总体人群一直的安全性特征，未观察到新的安全性信号。即使是肝转移患者中，肝酶升高的发生率也未见明显差异。这为瑞波西利在该患者人群中的长期应用提供了有力保障。
总结
内脏转移在晚期乳腺癌患者中较为常见，并且是不良预后甚至死亡的重要预测因素。瑞波西利能够显著延长乳腺癌内脏转移患者生存，甚至在伴有肝转移或多处转移灶等预后较差的患者中，生存获益依然显著。因此，瑞波西利为乳腺癌内脏转移患者提供了一个重要的临床治疗“利器”。随着瑞波西利纳入新版医保目录，将进一步提高该药物的可及性，减轻患者经济负担，使更多患者有机会从瑞波西利治疗中获益，实现生存时间的延长和生活质量的改善。
审批码KIS0014111-40589，有效期至2024-12-05，资料过期，视同作废。
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