第65届美国血液学会（ASH）年会将于2023年12月9日在美国圣地亚哥举行。ASH年会是全球血液学领域最大、最全面的涵盖血液病学基础和临床研究的国际盛会，每年都会吸引全球100多个国家的血液学家参会，分享并探讨血液领域的创新理念及最新科学与临床研究成果。本期ASH速递带来两项来自关于使用阿基仑塞治疗大B细胞淋巴瘤（LBCL）的研究，探讨阿基仑塞在LBCL 患者中的安全性和有效性。【肿瘤资讯】特邀江苏省人民医院范磊教授对研究结果进行解读和点评，详情如下。
江苏省人民医院血液科 科室副主任
医学博士、主任医师、教授
中国抗癌协会第一届青年常务理事
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常务委员
中华医学会血液分会第十一届青年委员
中国免疫学会血液免疫分会委员
江苏省抗癌协会淋巴瘤专委会副主委
美国纽约哥伦比亚和康奈尔大学附属纽约长老会医院博士后
研究方向为淋巴肿瘤的精确诊疗
美国淋巴瘤CAR-T联盟阿基仑赛治疗大B细胞淋巴瘤LBCL患者的真实世界研究：5年随访结果（Oral：10321）
基于ZUMA-1研究结果2，2017年美国食品药品管理局（FDA）批准了全球首个用于治疗复发/难治性（R/R）LBCL的CAR-T 细胞疗法Axicabtagene Ciloleuce（Axi-cel，中文名：阿基仑赛）。ZUMA-1研究拥有关于CAR-T细胞治疗的5年患者随访数据3，并在2023 ASH会议上更新了6年随访结果4。此外，截至目前，阿基仑赛也是全球拥有最多和最大样本量真实世界研究数据的CAR-T细胞产品5-9。而阿基仑赛治疗R/R LBCL患者在真实世界研究中的疗效是否与临床注册研究中的一致？让我们带着这个问题，在2023 ASH关于淋巴瘤的最新进展中寻找答案。
2023年ASH公布了美国淋巴瘤CAR-T联盟报告的阿基仑赛治疗LBCL患者的真实世界研究5年随访结果。 美国淋巴瘤CAR-T联盟由17个学术中心组成，该组织之前报告了275例接受阿基仑赛治疗的R/R LBCL患者的短期疗效结局5，此次更新报告了中位随访时间58个月的结果。275例接受阿基仑赛治疗的R/R LBCL患者中位总生存（OS）时间34.9个月（95% CI 23.4~44.8），3年、4年、5年OS率分别为49.1%（95% CI 42.9%~54.9%）、43%（95% CI 42.9%~54.9%）、40.3%（95% CI 34.2%~46.4%）。中位无进展生存（PFS）时间为8.7个月（95% CI 5.87~16.6）， 3年、4年、5年PFS率分别为36.1%（95% CI 30.4~41.8%）、30.7%（95% CI 25.2~36.4%）、28.5%（95% CI 23~34.2%）（图1）。ZUMA-1-研究中5年OS和PFS率分别为42.6%和31.8% 2，本次更新的真实世界研究长期随访生存数据与ZUMA-1一致（图1）。
图1 美国淋巴瘤CAR-T联盟 R/ RLBCL患者OS和PFS曲线（N=275）
预后风险因素的多因素分析结果与既往短期疗效报告中多因素分析结果相似：男性、乳酸脱氢酶（LDH）高于正常值上限(ULN)、美国东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS Score）2~4分、胆红素升高与较差OS相关。与较差PFS相关的因素包括男性、LDH高于ULN、ECOG PS 评分2~4分 、胆红素升高和既往≥3线治疗（表1）。
表1多因素分析中与PFS和OS显著相关的风险因素
非复发死亡（NRM）主要由感染和继发恶性肿瘤引起。该真实世界研究中患者输注阿基仑赛后共发生40例NRM，其中21例继发感染， 9例归因于继发恶性肿瘤。5年累积复发风险为55.2%，5年非复发死亡风险为16.2%。
美国淋巴瘤CAR-T联盟的真实世界研究5年随访数据进一步补充了ZUMA-1 研究的长期随访结论，证实了阿基仑赛在R/R LBCL患者中的治愈潜力。虽然真实世界研究中有不符合ZUMA-1入组条件的患者群体，但依然取得了与阿基仑赛注册研究一致的疗效及生存预后。同时，该真实世界研究阐明了不可忽视的NRM因素在高危患者群体中的风险，强调临床中对CAR-T治疗患者进行全程管理的重要性。
LBCL患者Axi-cel二线与三线治疗的疗效和安全性比较：一项真实世界回顾性倾向性匹配分析（Poster：488610）
目前，NCCN B细胞淋巴瘤临床实践指南 （2023.V6）11和CSCO淋巴瘤诊疗指南202312已经推荐CAR-T细胞疗法用于原发难治性和早期复发（一线治疗后＜12个月复发）LBCL患者的二线治疗，然而CAR-T的最佳时机尚未确定。
这项来自以色列的真实世界回顾性研究，纳入接受阿基仑赛二线治疗和三线治疗的R/R LBCL患者进行倾向评分匹配。研究旨在比较阿基仑赛在R/R LBCL二线和三线治疗的疗效、安全性和产品特征。
2019年1月至2023年6月，根据年龄、ECOG PS评分、清淋时的疾病状态进行倾向性评分匹配，共有44例接受阿基仑赛治疗的患者符合纳入标准，每组22例。基线如表2所示。
表2 二线、三线使用阿基仑赛患者基线特征、疗效及安全性对比
两组患者中位随访时间分别为二线2.2（1~8.8）个月和三线10.8（1~39）个月。中位年龄分别为二线68（39~84）岁和三线66（32~80）岁。两组在性别、LBCL亚型、接受桥接治疗的患者比例、清淋前LDH升高的患者比例以及从单采到输注的天数之间没有差异。与三线治疗组相比，二线治疗组原发难治患者的比例较低，而转化性疾病患者的比例较高。二、三线组细胞因子释放综合征（CRS）总发生率和3~4级CRS发生率以及CRS发病的中位天数均无差异，免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的总发生率和3~4级ICANS发生率以及CRS发病的中位天数也均无差异。两组在托珠单抗的中位剂量、接受类固醇治疗的患者占比、类固醇中位累积剂量、接受生长因子治疗的患者占比和住院时间方面没有差异。二线组CAR-T细胞的中位扩增水平显著高于三线组[126（1~791）个/μL vs. 18.1（0~988）个/ μL, p=.05]。二线组与三线组1个月ORR、CR率分别为86% vs.64%、77% vs. 45%（p=0.081）（图2）。3个月PFS率分别为88% vs. 59%（图3）。
图2 二线、三线使用阿基仑赛的患者治疗反应
图3 二线、三线使用阿基仑赛治疗患者生存预后泳道图
Cox回归分析证实阿基仑赛二线治疗与较好的PFS显著相关（HR=0.15, p=0.007）,清淋时疾病进展状态与较差的PFS显著相关（HR=8.5, p=0.007），而年龄、性别和ECOG PS评分对PFS无影响。
与阿基仑赛用于R/R LBCL三线治疗相比，二线治疗有更好的ORR和PFS，安全性无差异。二线治疗制备的阿基仑赛在患者体内扩增水平更高，这个发现可能有助于研究者理解早线治疗制备出的CAR-T产品特征，T细胞质量和T细胞耗竭表型对CAR-T疗效可能存在显著影响。ZUMA-7的研究结论和既往研究13,14也表明，T细胞的质量和T细胞表型与CAR-T细胞治疗疗效密切相关。该研究需要更长时间的随访来检验这些差异是否可转化为持久缓解和治愈。
综上，阿基仑赛用于R/R LBCL治疗在注册研究和真实世界中患者的长期随访结果证实了阿基仑赛对部分R/R LBCL患者具有可及的治愈潜力。此外，阿基仑赛用于R/R LBCL三线治疗对比二线治疗，二线治疗患者缓解率及PFS更佳，体内CAR-T细胞扩增更好，证实了阿基仑赛在R/R LBCL中早期使用患者生存获益更多。
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