乳腺癌是女性最常见的癌症，每年新发病例近230万。尽管乳腺癌治疗取得了诸多进展，但其仍占女性癌症相关死亡的六分之一。评估乳腺癌患者全因死亡率的流行病学研究显示，与非乳腺癌女性相比，乳腺癌患者死于心脏病等非肿瘤相关疾病风险更高。心血管疾病（CVD）占该人群全因死亡的5%至10%。目前，已确定了该人群患CVD的部分危险因素，诸如吸烟、饮酒、久坐不动、较高的体重指数、年龄及种族等[1]。
抗肿瘤治疗使乳腺癌患者获益的同时，也可能直接或间接地导致相当一部分心血管相关死亡或其他心血管合并症。其中，一些治疗可能导致早期或延迟的心脏毒性作用，包括加速冠状动脉疾病、左心室功能障碍、心律失常等。化疗、免疫疗法、放射疗法和其他支持性药物均与心血管事件发生有关[2]。
对于激素受体（HR）阳性乳腺癌女性患者，内分泌单独或联合其他疗法是治疗的基石。内分泌治疗在降低复发风险和转移性疾病治疗方面的功效已得到充分证实。内分泌治疗的主要作用机制是通过抑制雌激素或其作用，却可能对女性心血管健康产生负面影响，例如，绝经期雌激素的减少与CVD的风险增加有关。因此，了解激素疗法对乳腺癌患者心血管结局的影响非常重要，以减轻不良影响，并确定风险人群进行积极管理。为此，有研究学者讨论了相关药物的病理生理学作用、对心血管系统的影响，以及相关药物治疗与心血管风险相关的最新证据[3]。
内分泌疗法各显神通，与心血管系统关联如何？
雌激素受体抑制剂（SERM）及某些芳香化酶抑制剂（AIs）已被证明可预防高危CVD健康女性罹患乳腺癌。例如糖尿病、吸烟、高血压和血脂异常的绝经后妇女。目前，大多数国际指南建议对于不能耐受AIs的HR阳性乳腺癌的绝经后妇女使用SERM作为辅助治疗至少5-10年。AIs阻止芳香化酶的作用，芳香化酶是一种存在于脂肪组织、乳腺组织和乳腺癌细胞的酶。芳香化酶将雄甾二烯酮转化为雌酮，因此AIs可降低患者的雌激素水平，主要用于绝经后妇女。
在绝经前女性中，促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）通过暂时抑制卵巢功能抑制雌激素合成，从而减少乳腺癌肿瘤的生长和疾病复发。
雌激素与心血管系统之间的关联得到了多项流行病学、临床和实验研究的支持，其中大多数研究都是基于动物实验。内分泌疗法可通过直接作用于血管细胞和心肌细胞或间接通过全身途径（如改变血脂和心脏生物标志物）来改变心血管预后情况[4]。
SERM疗法的心血管效应
关于SERM对心血管系统的影响，最一致的数据来自批准用于临床试验的研究。早期研究主要评估了SERM作为乳腺癌辅助治疗时对心血管系统的主要和次要终点的影响。苏格兰癌症试验乳腺癌小组对1312名绝经前和绝经后乳腺癌患者进行了研究，报告称与非使用者相比，SERM治疗的女性心肌梗死的心血管事件显著减少。瑞典乳腺癌小组在绝经后早期乳腺癌患者中进行了类似的研究，这些患者接受了2年或5年的SERM治疗，结果显示与接受2年治疗的患者相比，接受5年SERM治疗的患者冠心病发病率和相关死亡率均降低。但对该研究人群的长期随访显示，SERM对心血管死亡率的持久获益不明显，其中大部分获益是在前 10 年观察到的。
相反，相关试验均显示随着年龄增长，血栓栓塞事件的发生率增加，包括肺栓塞和深静脉血栓形成。然而，在早期乳腺癌患者辅助SERM随机试验的系统评价中，这种增加并不一定导致死亡率增加。缺血性中风也可能在SERM治疗的患者中更常见。
SERM对心血管系统的影响可归因于一种雌激素样物质，这种物质可以改变脂质代谢、血管功能和炎症反应。因此，降低整体CVD风险。另一方面，雌激素在止血因子的合成中起着重要作用，并且对血小板介导的途径有间接影响。通过这些潜在的影响，使用SERM与血栓形成和血栓栓塞风险的增加有关。与非使用者相比，SERM使用者发生心力衰竭的风险较低，心律失常的趋势也类似[5]。
AI疗法的心血管效应
人们越来越担心长期使用AI可能会增加不良心血管事件的风险。许多随机对照试验(RCT)评估了AI的有效性，并报告了心血管结局。与SERM相比，服用AI的女性出现心脏不良事件的比例略有上升。然而，ATAC试验未能证明AI显著增加缺血性心血管事件的发生率。一些RCT荟萃分析显示AI治疗组较安慰剂组心血管事件的风险略有增加。
在2017年的系统回顾中，Khosrow等人使用复合CVD终点，并排除了静脉血栓栓塞、高血压和胆固醇。与SERM相比，服用AI的患者心血管事件的风险增加了19%。相反，与SERM相比，AI治疗可使静脉血栓栓塞事件风险降低41%。关于脑血管事件，AI和SERM之间没有明显的风险差异，与安慰剂相比也没有发现脑血管风险差异。
乳腺癌患者接受内分泌治疗后心脏衰竭结局的研究尚不完善。最近一项基于人群的研究表明，AI使用者患心脏衰竭的风险增加。此外，英国的一项研究报告称，与SERM相比，服用AI的女性患心脏衰竭的风险增加了86%[6]。
促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）疗法的心血管效应
在几项RCT中，对乳腺癌患者使用促性腺激素释放激素（GnRH）的临床应用进行了研究，然而只有少数试验纳入了200名以上的患者。因此，即使在试验背景下，GnRHa的特定心血管安全性和结局缺乏深入的研究。最近只有一项队列研究探索了乳腺癌女性发生缺血性心脏病（IHD）的风险，结果显示发生IHD的风险降低[7]。
选择性雌激素受体降解剂（SERD）疗法的心血管效应
由于SERD具有独特的直接降解和对抗雌激素受体的能力，且与雌二醇的亲和力相似，可抑制信号通路和雌激素驱动的细胞增殖，因此SERD在HR阳性乳腺癌的治疗中引起了关注。CONFIRM试验显示使用高剂量SERD与较少的缺血性心血管和血栓栓塞事件相关。
由于缺乏预先定义的具体心血管事件，与其他比较SERD与其他激素疗法的试验相比，心血管结局报告不足。尽管在比较SERD与AIs的Ⅲ期试验中监测了血脂谱，但除了SERD组小趋势LDL-C水平升高外，两组之间没有观察到血脂谱的显著变化。目前正在开发新的口服药物，这些药物可能会增加在女性乳腺癌治疗中的应用，这强调了确定其长期心血管结局的必要性[8]。
小结
随着新型抗肿瘤药物的不断发展，乳腺癌患者在整个抗癌治疗过程中对CVD的管理方法的需求日益增加。在开始癌症治疗前识别心血管危险因素和已有的CVD，可以密切关注可能需要强化CVD治疗的患者。
虽然内分泌治疗显著改善了乳腺癌患者的生存率，也带来了一定的副作用。然而，SERM作为内分泌治疗的先驱，因其潜在的心脏保护作用而备受关注，但这种关联似乎仅在治疗期间更大，未见长期效益。相反，对于SERM的使用会增加静脉血栓栓塞事件风险和缺血性中风发病率。关于AI对心血管结局的影响，仍存在更多争议。虽然大多数荟萃分析和临床试验已经确定了AI组中心脏风险增加的趋势，但仍需要进行更多的试验来确定AI真正的心血管安全特征。GnRHa作为辅助卵巢抑制药物越来越受欢迎，但其对女性的心血管影响尚不清楚，需要进一步研究。同样，新药作为未来乳腺癌患者有希望的一线选择，仍需要进一步研究SERD对心血管的影响[9]。
[1]Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality
Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209–49.
[2]Curigliano G, Cardinale D, Dent S, et al. Cardiotoxicity of anticancer treatments: epidemiology, detection, and management. CA: A Cancer J Clin. 2016;66:309–25.
[3]Semiglazov VFSV, Dashyan GA, et al. Phase 2 randomized trial of primary endocrine therapy versus chemotherapy in post-menopausal patients with estrogen receptor-positive breast cancer. Cancer. 2007;110:244–54.
[4]Lambertini M, Goldrat O, Clatot F, et al. Controversies about fertility and pregnancy issues in young breast cancer patients: Current state of the art. Curr Opin Oncol. 2017;29:243–52.
[5]Khosrow-Khavar F, Filion KB, Al-Qurashi S, et al. Cardiotoxicity of aromatase inhibitors and tamoxifen in postmenopausal women with breast cancer: a systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials. Ann Oncol. 2017;28:487–96.
[6]Xu X, Chlebowski RT, Shi J, et al. Aromatase inhibitor and tamoxifen use and the risk of venous thromboembolism in breast cancer survivors. Breast Cancer Res Treat. 2019;174:785–94.
[7]Chou YS, Wang CC, Hsu LF, Chuang PH, Cheng CF, Li NH, Chen CC, Chen CL, Lai YJ, Yen YF. Gonadotropin-releasing hormone agonist treatment and ischemic heart disease among female patients with breast cancer: A cohort study. Cancer Med.
[8]Hernando C, Ortega-Morillo B, Tapia M, Moragón S, Martínez MT, Eroles P, Garrido-Cano I, Adam-Artigues A, Lluch A, Bermejo B, Cejalvo JM. Oral Selective Estrogen Receptor Degraders (SERDs) as a Novel Breast Cancer Therapy: Present and Future from a Clinical Perspective. Int J Mol Sci. 2021;22(15):7812.
[9]Alfaris I, Asselah J, Aziz H, Bouganim N, Mousavi N. The Cardiovascular Risks Associated with Aromatase Inhibitors, Tamoxifen, and GnRH Agonists in Women with Breast Cancer. Curr Atheroscler Rep. 2023 Apr;25(4):145-154.
声明：本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考。
CN-124987-2024/12/01
排版编辑：Riddy
苏公网安备32059002004080号
