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绝经前雌激素受体阳性乳腺癌患者的卵巢切除术：对长期影响的新见解

2023年12月05日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

大约80%在绝经前女性诊断出的乳腺癌是雌激素受体阳性（ER+）。雌激素受体是一种基于配体的转录因子，是正常乳腺发育和分化的关键调节因子。在ER+乳腺癌中，细胞增殖是由雌激素驱动的。大多数乳腺癌与ER信号传导异常有关，依此进行内分泌治疗。除了直接抑制ER+乳腺癌外，通过药物或不可逆程序抑制绝经前女性卵巢雌激素产生已被证明可以改善生存^[1]。卵巢功能可以通过药物或手术进行抑制。因此，近年来关于绝经前ER+乳腺癌女性卵巢功能抑制方法的问题引起了越来越多的讨论。

对于有遗传基因突变（如BRCA1或BRCA2）的女性来说，预防性双侧卵巢切除（BSO）是有益的。一些研究表明，在其中一些患者中，BSO 后短期激素替代疗法安全有效。然而，对于没有遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征（HBOC）的绝经前患者来说，BSO的风险-获益比值得仔细考量，因为在正常绝经自然开始前数年发生的急性雌激素低下症可能会产生长期持续的毒性^[2.3]。有研究证明了在辅助内分泌治疗的基础上加用 OFS 的获益，因此大多数绝经前乳腺癌女性患者可能需要进行卵巢功能抑制或消融术^[4]。
BSO对绝经前和绝经后人群都有长期的不良影响，这些风险包括心血管疾病、中风、骨密度加速流失和情绪障碍。40岁前进行BSO与全因死亡率增加48%相关^[5]。BSO作为乳腺癌辅助治疗仍然存在争议。尽管 2021 年国家综合癌症网络指南建议对绝经前 ER+ 乳腺癌患者使用五年雌激素拮抗剂（联合或不联合OFS或AI联合OFS/BSO）作为辅助内分泌治疗，但 2022 年更新的指南详细说明了在这一人群中，BSO或放射消融的获益程度与单独使用环磷酰胺-甲氨蝶呤-氟尿嘧啶（CMF）治疗所取得的效果相似。对于绝经前乳腺癌女性患者，BSO的长期风险和获益需要进行深思熟虑的多学科讨论和共同决策。
对绝经前高危ER+乳腺癌患者添加辅助CDK4/6抑制剂后，长期生存率持续改善。然而，永久性卵巢消融的长期后遗症因患者而异^[6]。因此，必须仔细权衡治疗风险、获益以及潜在的长期影响，尤其是对于寿命本就较长的年轻女性。因此，有研究者重新审视了BSO在辅助内分泌抑制（包括SERMs和AIs）中的应用和效用，并强调了绝经前ER+乳腺癌患者接受BSO治疗的长期后遗症^[4]。

方法

研究者进行了电子检索，确定了自 2000 年以来 PubMed 上的相关出版物。使用并合并了以下（MESH）术语：卵巢切除术、乳腺癌、乳腺肿瘤、内分泌治疗、绝经前乳腺癌、不良反应、生活质量、心血管影响和骨密度。研究纳入了对诊断为 ER+ 绝经前乳腺癌后 BSO 的癌症相关结果进行评估的文献，以及对 BSO 的长期影响（无论是否有癌症病史）进行评估的文献。

具体而言，研究者检索了对接受 BSO 治疗患者与对照组患者的总生存期（OS）或无病生存期（DFS）进行比较的研究。关于长期影响，研究者重点关注了对接受 BSO 治疗的患者与对照组患者的风险进行了充分测量的研究。此外，研究者还寻求有关成本和生活质量的数据。随机对照试验（RCT）、队列研究、回顾性研究、综述和成本分析等出版物均可纳入审查范围。

主要发现

接受 SERMs 治疗的绝经前患者的OFS与卵巢切除术对比

诸多研究表明，加用OFS可获得更高的 DFS 和 OS。虽然研究没有直接比较 BSO 和非手术OFS方法，但这些研究中，DFS的统计学显著差异主要是通过非手术OFS方法实现的。因此，BSO 的不可逆性及其相关风险可能不会带来额外的获益，尤其是对于可能在新辅助或辅助治疗中接受化疗或CDK4/6抑制剂的高危女性而言。

Jain 等人在一篇关于 OFS 与各种辅助内分泌治疗模式相结合的综述中指出，OFS 加上雌激素拮抗剂的疗效在高危人群中体现最佳，高危人群是指 40 岁以下、疾病分级和分期较高、淋巴结阳性的女性。虽然 OFS 在雌激素拮抗剂的基础上对年轻晚期患者的 DFS 有所改善，但对普通风险患者进行手术 OFS 的获益可能性较小，需要根据具体情况进行评估^[7]。

接受AIs治疗的绝经前患者的OFS与卵巢切除术的比较

在一项针对 66 名绝经前复发性或转移性乳腺癌女性患者的回顾性分析中，与接受 GnRHa+ AI 治疗的患者相比，BSO 加 AI 治疗并未显著提高患者的无进展生存期（17.2 个月 vs. 13.3 个月）。两组中的大多数患者都在 6 个月后获得了临床缓解，与 GnRHa 组相比，BSO 组患者的比例明显更高（88% vs 69%）。有趣的是，研究人员发现具有较高的 Ki-67（≥14%）或Luminal B 型特征是较短 PFS 的独立预后因素。鉴于数据的局限性，对于复发的绝经前患者，BSO 并不优于使用 GnRHa抑制卵巢功能^[8]。

早期卵巢切除术的不良影响

多项研究指出，BSO 与心血管死亡风险增加之间存在关联。在为绝经前乳腺癌女性提供咨询时，必须考虑到每位患者的心血管风险。鉴于雌激素和雄激素会抑制骨吸收，自然绝经或 BSO 导致的雌激素下降对骨骼健康有重大影响。多项研究结果支持了 BSO 的绝经前女性骨折风险增加。此外，BSO 的影响可能会在多个方面影响整体生活质量，包括血管舒缩症。另外，还有证据表明，任何年龄的卵巢切除术都会增加全因死亡率的风险。

结论

BSO 被认为对降低 35-40 岁女性或建议化疗女性的复发风险尤为有效。然而，随着针对高危ER+乳腺癌女性靶向治疗的最新进展，OFS的获益在当前患者人群中可能不那么显著。因此，在临床实践中，必须在改善DFS潜力与卵巢功能抑制的不良影响以及绝经诱导治疗不达标的风险之间平衡获益^[^9]。

参考文献

[1] Bui K.T., Willson M.L., Goel S., Beith J., Goodwin A. Ovarian suppression for adjuvant treatment of hormone receptor-positive early breast cancer. Cochrane Database Syst. Rev. 2020;3:2.
[2] Loizzi V., Dellino M., Cerbone M., Arezzo F., Chiariello G., Lepera A., Cazzato G., Cascardi E., Damiani G.R., Cicinelli E., et al. Hormone replacement therapy in BRCA mutation carriers: How shall we do no harm? Hormones. 2023 .
[3] Loizzi V., Dellino M., Cerbone M., Arezzo F., Cazzato G., Damiani G.R., Pinto V., Silvestris E., Kardhashi A., Cicinelli E., et al. The Role of Hormonal Replacement Therapy in BRCA Mutated Patients: Lights and Shadows. Int. J. Mol. Sci. 2023;24:764.
[4]Khan F, Rojas K, Schlumbrecht M, Jeudin P. Oophorectomy in Premenopausal Patients with Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer: New Insights into Long-Term Effects. Curr Oncol. 2023;30（2）:1794-1804. Published 2023 Feb 2.
[5]Rocca WA, Bower JH, Maraganore DM, et al. Increased risk of parkinsonism in women who underwent oophorectomy before menopause. Neurology. 2008;70（3）:200-209.
[6]Gradishar W.J., Moran M.S., Abraham J., Aft R., Agnese D., Allison K.H., Blair S.L., Burstein H.J., Dang C., Elias A.D., et al. NCCN guidelines insights: Breast cancer, version 4.2021. J. Natl. Compr. Cancer Netw. 2021;19:484–493.
[7]Kalinsky K, Barlow WE, Gralow JR, et al. 21-Gene Assay to Inform Chemotherapy Benefit in Node-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2021;385（25）:2336-2347.
[8]Suh KJ, Kim SH, Lee KH, et al. Bilateral Salpingo-oophorectomy Compared to Gonadotropin-Releasing Hormone Agonists in Premenopausal Hormone Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer Patients Treated with Aromatase Inhibitors. Cancer Res Treat. 2017;49（4）:1153-1163.
[9]Bodai BI, Tuso P. Breast cancer survivorship: a comprehensive review of long-term medical issues and lifestyle recommendations. Perm J. 2015;19（2）:48-79. doi:10.7812/TPP/14-241

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CN-124992-2024/12/01

责任编辑：Hedy
排版编辑：Riddy

2023年12月11日

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高阳阳

河北医科大学第四医院（河北省肿瘤医院） | 放疗科

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张晓妮

荣成市人民医院 | 肿瘤内科

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