CDK4/6抑制剂的出现推动了HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗格局的改变，诸多随机对照研究以及真实世界研究证实CDK4/6抑制剂可为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来显著生存获益。目前，国内外权威指南均一致推荐CDK4/6抑制剂作为无内脏危象HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗首选。哌柏西利作为全球首个获批的CDK4/6抑制剂，自问世以来积累了丰富的循证证据和临床应用经验。PALOMA系列研究证实哌柏西利无论是在内分泌敏感还是内分泌耐药人群均能看到疗效及生存的获益。但目前关于哌柏西利的中国人群真实世界研究仍为数不多。
近日，由中国医学科学院肿瘤医院深圳医院联合香港大学深圳医院开展的一项真实世界研究，对118例接受哌柏西利联合AI/氟维司群治疗的中国HR+/HER2-晚期乳腺癌患者数据进行了回顾性分析，目前该研究已被Technology in Cancer Research &Treatment期刊接收[1]。【肿瘤资讯】特邀中国医学科学院肿瘤医院深圳医院杜彩文教授携手张秋怡医生对该研究亮点进行整理，分享及深度点评2例哌柏西利治疗内脏转移和脑转移HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的临床诊疗过程，以飨大家。
研究亮点提前看
该研究显示，哌柏西利联合AI/氟维司群治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中位PFS可达16.8个月（95%CI 11.1-22.5个月），总体疾病控制率达82.2%，其中68名一线治疗患者的中位PFS为30.3个月，总体耐受性良好。进一步的多因素分析显示，既往接受过化疗、后线接受哌柏西利治疗人群的疗效更差。
亮点一：绝经前及后线治疗患者约占半数
该研究入组人群中，内脏转移者占52.5%，≥2线治疗者为42.4%，既往接受过化疗的患者达51.7%，绝经前患者占56.8%，均高于PALOMA-2/3研究，但即便如此，哌柏西利一线治疗中位PFS也长达30.3个月（图1）。
图1. 哌柏西利治疗的线数具有显著统计学差异
亮点二：脑转移患者也能显示较好的疗效
晚期乳腺癌患者极易合并脑转移，该研究入组患者中包含了6例伴脑转移患者，结果显示，对于脑转移患者，哌柏西利亦显示出良好疗效，总体颅内控制率为50%，提示哌柏西利可透过血脑屏障发挥颅内抗肿瘤效应。
优秀病例展示
中国医学科学院肿瘤医院深圳医院 肿瘤内科
中国初级卫生保健基金会少见罕见突变肿瘤专业委员会 委员
广东省胸部疾病学会免疫治疗专业委员会 委员
深圳市健康管理协会肿瘤多学科（MDT）防诊治专业委员会乳腺癌青年学组 副组长
深圳市医师协会肝胆胰肿瘤专业委员会 理事
深圳市女医师协会乳腺保健专业委员会 委员
中国抗癌协会康复会血液分会年 委员
病例一
哌柏西利维持治疗内脏转移晚期HR+/HER2-患者PFS超53个月
基本情况
患者，绝经前女性，43岁，孕1产1，因“发现左乳肿物1年余，呼吸困难5天”入院。
病史：2017.11发现左乳肿物，无红肿热痛，未予重视。2018.11.7因呼吸困难就诊于外院，行胸片检查示：左肺实变，胸腔积液，左肺占位？乳腺超声：左乳肿物，直径约4.6cm，双侧腋下淋巴结肿大，左侧腋窝淋巴结大者约6.3*3.0cm，右腋下淋巴结大者3.1*2.1cm。左乳肿块穿刺活检病理示：（左）乳浸润性癌，考虑粘液腺癌；免疫组化：ER（90%强阳），PR（0），HER-2 （1+），Ki-67（60%+）。2018.11.8首次轮椅推入我院。
个人史：2018.11发现子宫肌瘤，余无特殊。
家族史：母亲卵巢癌，大姨结肠癌，舅舅白血病去世。
入院检查
查体： ECOG 3分，左颈部及双侧腋窝可触及多个肿大淋巴结，大者位于左腋下，约6.0*3.0cm，质韧，活动度差，无压痛，左乳明显肿大，可触及一大小约10.0*3.0cm质韧肿物，无压痛，活动度差，无红肿，无橘皮样改变。右乳未及明确肿块，左肺呼吸音低，右肺呼吸音清，未闻及明显干湿啰音，心律齐，未闻及杂音，腹软，全腹无压痛，双下肢无浮肿。
2018.11.9胸腹盆CT：左乳癌，弥漫性生长，最大横径12.8*4.5cm，可疑累及左胸大肌。右乳外上象限见不规则斑片状强化影，建议活检，双侧腋窝、内乳区、心包横膈组、纵隔、双侧锁骨上窝及腹膜后多发肿大淋巴结，大者约5.7cm，左侧胸膜广泛转移，呈多发结节状改变，最厚处约2.2cm，左侧胸腔大量积液，左肺组织明显受压，纵隔右移，右肺及胸膜下多发结节，肝内多发转移瘤，大者1.9*1.3cm。
CT检查
2018.11.12颅脑MR：未见转移征象。
诊断
左乳粘液腺癌 cT3N3M1 IV期 LuminalB型 HER2阴性 双肺转移 胸膜转移 多发肝转移 双侧腋窝、内乳区、心包横膈组、纵隔、双侧锁骨上、腹膜后淋巴结转移 左侧大量胸腔积液
子宫肌瘤
治疗经过
一线治疗
2018.11.09行左侧胸腔穿刺引流术，共引出胸水约6500ml, 胸水细胞学检查：可见腺癌细胞，倾向乳腺癌转移。胸水引流尽后予顺铂50mg胸腔灌注化疗1次，后患者一般情况改善，ECOG评分2分。
2018.11.10至2019.04.14行ET方案化疗8周期，具体：表柔比星 60mg ivgtt d1-2, 多西他赛 120mg ivgtt d1/q21d*8周期，同时予以OFS抑制卵巢功能治疗，每28天一次。2周期、4周期、6周期、8周期后疗效评价SD(缩小)。8周期化疗后，患者一般情况明显改善，ECOG评分1分。
一线治疗后疗效评估
维持治疗
2019年5月16日开始哌柏西利125mg po qd d1-21/q28+阿那曲唑1mg po qd，同时继续OFS抑制卵巢功能治疗，每12周左右评估疗效。3个月疗效评价SD（略缩小），靶病灶逐渐缓慢缩小，维持治疗6个月后评价PR，后维持PR状态。
维持治疗疗效评估——左乳原发灶
维持治疗疗效评估——右腋窝淋巴结转移
维持治疗疗效评估——肝转移
2019年11月因患者因每日口服药依从性差且明显关节僵硬疼痛，AI更换为氟维司群。2019年11月至今行哌柏西利+氟维司群+OFS治疗。
诊疗经过概览
病例二
哌柏西利一线治疗内脏转移及脑转移患者PFS超2年
基本情况
患者，女，65岁，绝经后
家族史：母亲有“胃癌”病史
病史：2017年外院诊断左乳癌并行左乳癌改良根治术，术后具体分期不详，分子分型为HR+HER2-。术后辅助化疗：TC(多西他赛+环磷酰胺)×6周期，术后辅助放疗（具体计划不详），术后辅助内分泌治疗：阿那曲唑。2021-04-19因肺部结节就诊我院胸外科。
入院检查
入院后行“单孔胸腔镜右肺上叶楔形切除术”。术后病理：（右肺上叶结节）：肺组织内见多灶分化差的癌组织浸润，符合乳腺癌转移；肿瘤累及脏层胸膜，可见多灶脉管瘤栓，累及肺内肌性血管壁全层。肺切缘未见癌；（胸壁结节）：可见分化差的癌浸润，符合乳腺癌转移。免疫组化：ER（+，90%强阳），PR（-，0%），HER2（0），Ki-67（约20%+）。
2021-05-12胸腹盆CT平扫+增强：右上叶前段肺病灶切除术后改变， 局部少许条索片；双肺散在类结节，大者短径不足0.5cm；右气管食管沟、纵隔2、4、5、7区多发淋巴结，部分聚集成团，大者短径1.8cm。
CT检查
2021-05-13颅脑MRI提示：双侧顶部及枕部见异常信号结节，大者约1.7*1.2cm，增强呈明显强化，可疑转移。
颅脑MRI
诊断
左乳癌 rTxNxM1 IV期 HR+（HER2-） 左乳癌改良根治术后 辅助化放疗后 辅助内分泌治疗后 肺、淋巴结、颅骨转移
治疗经过
2021-05-14开始行“哌柏西利+氟维司群 ”内分泌治疗。疗效评估SD。
一线治疗后转移淋巴结变化
一线治疗后颅骨转移灶变化
治疗期间不良反应为II级白细胞减少及II级中性粒细胞减少。
诊疗经过概览
专家点评
中国医学科学院肿瘤医院深圳医院乳腺内科学科带头人、乳腺病区主任
主持国家自然科学基金项目、省级课题多项
参与国家重点基础研究发展计划973课题研究及其他国家、省级课题多项
“乳腺癌内脏转移的研究”获“中国抗癌协会科技奖二等奖”“广东省科技进步奖三等奖”“汕头市科技进步奖一等奖”
入选肿瘤内科和乳腺科“岭南名医”录、深龙英才B类、深圳实用型临床医学人才
已发表SCI论文10余篇
深圳市抗癌协会靶向治疗与个体化治疗专业委员会 主任委员
CSCO乳腺癌专委会 委员
哌柏西利是一种口服高选择性CDK4/6 抑制剂。在多中心、随机对照、Ⅲ期PALOMA-2研究中，哌柏西利+AI较AI单药治疗显示出更优的PFS获益[2] ，在不同转移部位（仅骨/非内脏转移、内脏转移、包括肺/肝转移）、不同敏感程度（内分泌敏感和继发耐药）以及不同基础疾病患者中，均能显著改善患者的PFS，且中国患者与全球患者的获益一致。在内脏转移亚组中，哌柏西利联合AI一线治疗内脏转移患者的PFS为19.3个月，AI单药组的PFS为12.9个月，哌柏西利组疾病进展风险下降37%（P＜0.01）。肝转移和肺转移患者亦能从哌柏西利联合治疗中获得显著的PFS获益，尤其在肺转移亚组中，哌柏西利治疗组的PFS为22.2个月，AI单药组的PFS为13.6个月，疾病进展风险降低41%（P＜0.01）[3]。
真实世界研究是随机对照临床研究的有效补充，更能反映患者临床实际应用过程中的药物疗效。在真实世界P-REALITY 研究中[4]，哌柏西利用于内脏转移患者亦获得了与临床试验一致的疗效。该研究共纳入551例伴肺或肝转移的患者，其中肺转移患者353例（64.1%），肝及肺均转移患者75例（13.6%）。在肺转移患者中，哌柏西利+来曲唑组较安慰剂组中位rwPFS有显著延长（16.5个月vs10.5个月; 校正HR 0.52[95%CI，0.40-0.69]; P＜0.001）。同时，哌柏西利+来曲唑组较安慰剂组的中位OS也获得显著延长（未达到 vs 40.3个月; 校正HR 0.60[95%CI，0.41-0.88]; P=0.01）。这项真实世界研究为哌柏西利应用于此类患者临床治疗提供了有力证据。
病例一为HR+/HER2-初诊IV期绝经前乳腺癌患者，左乳粘液腺癌，肝、肺、胸膜、多发淋巴结转移，肿瘤负荷重，一般状况较差（ECOG 3分）。为快速缓解临床症状，一线治疗使用左侧胸腔穿刺引流术，胸腔灌注化疗一次和全身化疗8周期，疗效评估SD，患者一般情况明显改善，ECOG评分1分；后给予CDK4/6抑制剂（哌柏西利）联合内分泌治疗维持治疗，3个月疗效评价为SD（略缩小），靶病灶逐渐缓慢缩小，维持治疗6个月后评价PR，后一直维持PR状态，耐受性良好，不良反应可控，目前PFS已超过53个月，见证了哌柏西利对内脏转移患者的长期疗效和持续获益。病例二为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，术后辅助治疗近4年出现肺、淋巴结、颅骨转移。给予哌柏西利+氟维司群一线治疗后疾病稳定，后一直维持SD状态至今，PFS已超2年，再次证实了哌柏西利在内脏转移、脑转移患者中的优异疗效。
总的来说，虽然内脏转移是晚期乳腺癌患者独立不良预后因素，但无论是循证证据还是临床实际应用均证实，在内分泌治疗基础上加用哌柏西利可显著降低疾病进展风险。
1. Combination of Palbociclib and Endocrine Therapy in Hormone Receptor-Positive and Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Metastatic Breast Cancer with or without Brain Metastases. Technology in Cancer Research & Treatment.
2. Rugo HS, et al. Breast Cancer Res Treat. 2019;174:719-729.
3. Palbociclib (PAL) + letrozole (L) as first-line (1L) therapy (tx) in estrogen receptor-positive (ER+)/human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2−) advanced breast cancer (ABC): Efficacy and safety across patient (pt) subgroups. Journal of Clinical Oncology 35, no. 15_suppl (May 20, 2017) 1039-1039.
4. Brufsky A, Liu X, Li B, McRoy L, Layman RM. Real-World Effectiveness of Palbociclib Plus Letrozole vs Letrozole Alone for Metastatic Breast Cancer With Lung or Liver Metastases: Flatiron Database Analysis. Front Oncol. 2022 Jul 4;12:865292.
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