RET重排隐匿性肺腺癌脑转移患者2周期普拉替尼治疗后脑膜转移病灶消失
病例介绍
• 患者：女，66岁。
• 主诉：因“阵发性胸部闷痛2周“入院，就诊于心血管内科。
• 现病史：2周前无明显诱因出现心前区闷痛，程度可忍受，无肩部放射痛，无咳嗽、咳痰、咯血，无畏寒、发热。
• 既往史：2018年行“甲状腺结节切除术”，病理：结节性甲状腺肿。
• 个人史：患者入院后，行胸部CT检查提示左侧胸腔积液并肺组织膨胀不全，胸水病理发现恶性肿瘤细胞，遂转入肿瘤内科治疗。
• 实验室检查：血常规检查示WBC 6.05×109/L，HB 131g/l，PLT 244.00×109/L；尿常规示正常；大便常规示正常；肝、肾功能示正常；肿瘤标志物示CEA为 76.7ng/ml。
• B超检查：乳腺B超正常，浅表淋巴结正常。
• 胸部CT：双肺粟粒样结节灶、部分钙化灶，较2019-08-27无变化；左侧胸腔积液（图1）。
图1. 胸部CT
• 腹部CT：肝囊肿，胆囊腺肌症待排。
• 乳腺钼靶：两侧乳腺致密型，BI-RADS 0。
• 乳腺MRI：左侧内乳区强化淋巴结影（图2）。
图2. 乳腺MRI检查
• PET-CT：左侧内乳区（第2、3肋间）两枚稍大淋巴（8mm×3mm，6mm×6mm），代谢增高，SUVmax 2.8，4.1，左侧胸水（图3）。
图3. PET-CT检查
• 左侧内乳淋巴结切除活检术术后病理（2021-01-30）：淋巴结转移癌，结合免疫组化考虑肺腺癌来源可能大。免疫组化结果：Ckpan（+），Vimentin（-），CK（+），CK20（散在+），Villin（部分+），TTF-1（+），Napsin-A（部分+），PAX-8（-），Tg（-），GATA-3（-）。（此病理后经北大肿瘤医院、山东省肿瘤医院、医科院肿瘤医院会诊为“肺腺癌”）。
• 基因检测（2021-02-09）第二代测序（NGS）：EGFR、ALK、ROS1、RET、MET、Her2、KRAS、NRAS、NTRK1、NTRK2、NTRK3、BRAF均未见突变。
隐匿性肺腺癌（IV期），内乳淋巴结转移，恶性胸腔积液。
◈ 一线治疗：
培美曲塞＋卡铂，2周期；
卡瑞利珠单抗＋培美曲塞＋卡铂，2周期；
卡瑞利珠单抗＋贝伐珠单抗＋培美曲塞＋顺铂，2周期；
卡瑞利珠单抗＋贝伐珠单抗＋培美曲塞维持治疗，1周期。
◈ 疗效评价：出现颅脑新发转移、脑膜转移，疾病进展（PD）。
◈ 相关检查：腹水病理提示细胞凝块内见异型上皮细胞，符合腺癌。结合临床及免疫组化结果考虑肺来源可能大。
• 免疫组化（IHC）提示：Ckpan（+），Vimentin（-），Calretinin（-），MC（-），TTF-1（+），Napsin-A（散在+），CK18（+），PAX-8（-），CA125（+）。
• 基因检测（腹水）：RET-ARHGAP12基因重排，丰度10.21%；KIF5B-RET基因重排，丰度9.94%。
• 基因检测（血浆）：RET-ARHGAP12基因重排，丰度4.02%；KIF5B-RET基因重排，丰度3.44%。
◈ 一线治疗结束诊断：隐匿性肺癌（IV期），内乳淋巴结转移、恶性胸腔积液、脑转移（脑实质+脑膜）、大网膜转移、恶性腹腔积液。
2021年08月06日至2021年10月21日
◈ 二线治疗：普拉替尼
◈ 具体治疗方案：普拉替尼（400mg，口服），一日一次，一共两个周期。治疗半个月后，因出现全血细胞减少，调整普拉替尼剂量为200mg，后又升至300mg，服用频次不变。
◈ 疗效评价：脑实质缩小，疾病稳定（SD），脑膜转移消失（图4）。
图4. RET重排隐匿性肺腺癌脑转移患者，2周期普拉替尼治疗后脑膜转移消失
通过该例患者的诊治经过，个人主要有两方面的体会：其一，PET-CT在隐匿性肺癌的发现中具有非常重要的地位，既往我们认为<1cm的淋巴结的临床意义并不太大，但是在该例患者中，经过PET-CT检查中发现的最长径为8mm的淋巴结中亦检测到肺腺癌细胞，因此，即使是<1cm的淋巴结亦需要重视；其二，该例患者在初诊时并未发现敏感突变，但在疾病进展之后，再次对患者进行NGS检测发现了RET基因重排，随后患者通过普拉替尼治疗获得了明显的获益，用药2周期后脑膜转移消失，提示普拉替尼对于获得性RET融合重排的晚期NSCLC患者亦具有非常好的疗效，毒副反应可耐受。
在制定策略的时候，我们主要参考的是Camel临床研究，采取了卡瑞利珠单抗＋培美曲塞＋铂的治疗方案，而在治疗不佳时，亦参考了IMpower150研究，在免疫联合化疗的基础上联合抗血管生成药物。在患者出现RET基因融合重排时，根据ARROW研究，选择了普拉替尼治疗，患者取得了很好的治疗效果。
病例点评
患者在治疗开始前，亦进行了第二代测序（NGS）检测，可能是由于检测的丰度不够、患者肿瘤负荷较低、肿瘤异质性较强或者检测方法的问题，使得患者在此次NGS检测中未发现RET常见和罕见靶点，因此按照驱动基因阴性的治疗策略进行治疗。在使用了多种化疗及免疫治疗方案后，患者亦未得到较好的缓解，CEA依旧增高，而且颅内、大网膜都出现了转移灶，患者身体状况也急剧恶化，PS评分已到了3分，从临床治疗的角度，该例患者已经到了终末期，如果后续再缺乏有效治疗，则生存期极为有限。
经治医生进行了腹水、血浆的NGS基因检测，发现了RET-ARHGAP12基因重排和KIF5B-RET基因重排，这意味着患者具备了靶向治疗的机会。至于为何第一次检测未检查到相应基因突变，尚未可知，不过对于经非靶向治疗欠佳的患者，再次进行基因检测，相当于给患者再次创造了治疗的机会。
排版编辑：Alissa
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