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Lancet子刊|基于AI的病理学模型为A+T方案探索适宜肝癌人群

2023年11月22日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（A+T）方案可为部分肝癌患者带来生存获益。在临床上，亟待开发具有价值的生物标志物以定位该方案的精准治疗人群。2023年11月8日，法国巴黎Henri Mondor-Albert Chenevier医院Prof Julien Calderaro担任通讯作者于Lancet Oncology发表了一篇多中心回顾性研究，结果证实基于人工智能的ABRS-P模型可作为肝癌患者接受A+T方案无进展生存期（PFS）的生物标志物¹。

基因标记检测极具创新，但作为生物标志物仍待验证

肝细胞癌是全球第六大常见癌症，同时是癌症相关死亡第三大原因。免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物的A+T方案现已作为晚期肝细胞癌患者的标准治疗方案之一，然而，目前仍需开发更为精确的生物标志物以改善该类患者的临床管理。

2022年8月，Andrew X Zhu等²的研究开发了阿替利珠单抗-贝伐珠单抗反应特征（ABRS），并证实ABRS激活与晚期肝癌患者的PFS具有相关性。ABRS涵盖ICOS、TIMD4、CTLA4、PAX5、KLRC3、FCRL3、AIM2、GBP5及CCL4等特定基因，其中，CTLA4和ICOS可参与调节T细胞活化，KLRC3、FCRL3和AIM2可参与调节固有免疫。然而，将基因标记在临床实践中作为生物标志物投入使用是极具挑战性的，原因是：①此类基因标记的评估较为昂贵；②这对于医生的分子生物学知识水平要求较高；③评估的标准化问题还尚未统一。上述局限性揭示了用于预测乳腺癌术后复发的基因标记技术尚未被用于临床决策的原因。

组织切片易从病理科获得。Henri等先前的研究证实，通过人工智能（AI）处理组织切片可预测数个相关分子特征。然而，使用组织切片来识别靶向、免疫治疗适宜人群的研究为数尚少。

因此，在本项概念验证性试验中，研究者探究了病理学联合人工智能（AI）方式预测晚期肝细胞癌患者全身治疗的生物标志物作用。

AI与基因标记“珠联璧合”，法国研究确定ABRS-P模型预测作用

在本试验中，研究者使用了一类基于聚类约束注意多实例学习（CLAM）的模型3，即ABRS-预测（ABRS-P）模型。首先，研究者利用癌症基因组图谱-肝细胞癌（TCGA-LIHC）公共数据库中的多中心数据集（手术切除患者，n=336）对于ABRS-P模型进行训练。其次，研究者利用来自Henri Mondor医院和Avicenne医院的两个独立队列（手术切除队列，n=225；活检队列，n=157）对该模型进行了外部验证。最后，研究者在接受A+T方案的晚期肝细胞癌多中心患者队列（n=122）中检测了ABRS-P模型的预测价值。本研究中的所有样本均来源于成年患者，验证数据采集时间为2008年1月1日至2023年1月1日。

主要终点为评估ABRS-P数值与PFS之间的相关性；补充终点为评估ABRS-P数值与OS之间的相关性。同时，研究者还进行了空间转录组学探究，并将ABRS-P预测热图与基因表达谱进行匹配。
图1.试验流程

结果显示，在所有840例样本中，641例（76%）来自男性，199例（24%）来自女性。在模型开发队列及验证队列中，肝细胞癌的危险因素包括饮酒、乙/丙型肝癌病毒感染及非酒精性脂肪肝炎。

在开发队列中进行交叉验证时，ABRS-P值和ABRS评分（ABRS基因的平均表达）之间的平均皮尔逊相关性为r=0.62（SD 0.09；均值P＜0.0001，SD＜0.0001）。ABRS-P在外部验证队列中适用良好（手术切除队列：r=0.60，P＜0.0001；活检队列：r=0.53，P＜0.0001）。在A+T方案队列中，ABRS-P高值肝癌患者的PFS（n=74）明显较ABRS-P低值肝癌患者更长（n=48），分别为12个月vs.7个月（P=0.014）。空间转录组学显示，与ABRS-P低值肝癌相比，ABRS-P高值肝癌的肿瘤部位中ABRS评分显著提高，同时其他多种免疫应答因子水平上调。

由此，研究者得出结论，这种数字化利用组织切片的人工智能模型可作为预测A+T方案治疗患者PFS的生物标志物，性价比高且识别迅速。除此之外，本试验中基于人工智能热图与空间转录组学的结合提供了对于预测相关分子特征的见解。

参考文献

1. Zeng, Q. et al. Artificial intelligence-based pathology as a biomarker of sensitivity to atezolizumab–bevacizumab in patients with hepatocellular carcinoma: a multicentre retrospective study. The Lancet Oncology S1470204523004680 (2023) doi:10.1016/S1470-2045(23)00468-0.
2. Zhu, A. X. et al. Molecular correlates of clinical response and resistance to atezolizumab in combination with bevacizumab in advanced hepatocellular carcinoma. Nat Med 28, 1599–1611 (2022).
3. Data-efficient and weakly supervised computational pathology on whole-slide images - PubMed. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33649564/.

责任编辑：肿瘤资讯-Bree
排版编辑：肿瘤资讯-胡一帆