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第三代EGFR-TKI的获得性耐药与后续治疗策略汇总

2023年12月28日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

目前表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)是EGFR敏感突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线标准治疗方案,其中第三代EGFR-TKI可作为一线治疗优选。在此基础上进一步提高疗效,延长患者生存是未被满足的临床需求。本文主要整理了第三代EGFR-TKI的耐药机制和总体策略。

第三代EGFR-TKI的获得性耐药机制分类

EGFR依赖性: EGFR通路依赖性获得性耐药突变在奥希替尼一线和二线治疗进展后发生率分别约为6%~10%和10%~26%,均以C797S突变最为常见。不同于一线治疗后的耐药机制,奥希替尼二线治疗进展后出现的C797S突变通常与T790M以顺式和反式两种形式存在。

非EGFR依赖性:平行旁路激活途径:①MET基因扩增或c-MET蛋白过表达是第三代EGFR-TKI耐药后旁路激活通路中最常见的耐药机制,在奥希替尼治疗耐药后的发生率约7%~34%。②HER2扩增占比较少,仅2%~5%。③旁路基因重排是第三代EGFR-TKI治疗后的另一重要耐药机制,致癌驱动基因如RET、ALK、ROS1、BRAF和FGFR基因融合约占获得性耐药的1%~10%。其他机制包括EGFR下游信号通路激活途径、细胞周期相关基因异常、组织学类型转化等机制。

第三代EGFR-TKI耐药后的评估

根据《第三代EGFR-TKI耐药后诊疗策略专家共识》[1]推荐,第三代EGFR-TKI耐药后对已知或高危疾病部位进行CT检查以评估疾病进展,脑部增强MRI排除脑转移。血清学肿瘤标志物如CEA、SCCA、CYFRA21-1等和NSE、ProGRP检测分别用于辅助评估疾病进展及NSCLC是否发生SCLC 转化,ctDNA或CTC动态监测可辅助提前预判NSCLC进展可能。

对于经第三代EGFR-TKI治疗后广泛进展患者,为明确耐药机制,共识强烈推荐使用一种或多种方法联合进行广谱分子检测,覆盖但不限于ALK重排、BRAF突变、HER2突变及扩增、MET扩增及过表达等。首选组织样本进行检测,组织样本不可及时可采用外周血ctDNA或其他体液样本作为补充。检测方法包括NGS、FISH、IHC、ddPCR等在内的多平台检测,并建议同步行组织活检以排除SCLC等组织学转化耐药机制。

第三代EGFR-TKI耐药后的总体策略

相比第一代EGFR-TKI,第三代EGFR-TKI一线治疗均能显著延长EGFR敏感突变NSCLC患者的中位无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。第三代EGFR-TKI目前是EGFR突变晚期NSCLC患者一线治疗优选。目前对于经第三代EGFR-TKI治疗失败广泛进展的患者,CSCO指南I级推荐采用含铂双药化疗±贝伐珠单抗[2]。同时指南注释中指出,对于寡进展/CNS进展患者,多个回顾性分析显示继续原 EGFR-TKI 治疗联合局部治疗可获益。同时,由于第三代 EGFR-TKI对于CNS转移病灶有效率高,寡进展/CNS进展的患者也推荐行驱动基因突变检测,以辅助指导后续治疗。

《第三代EGFR-TKI耐药后诊疗策略专家共识》指出,对于存在不同耐药机制患者,参考现有数据可给予相应的双靶联合治疗、靶向联合化疗/抗血管治疗或免疫联合化疗/抗血管等治疗手段,并鼓励参加新一代EGFR-TKI或新型疗法的临床试验。并指出,对于第三代EGFR-TKI治疗耐药后出现寡进展(不超过3个器官的5个病灶)的患者,共识推荐在先前TKI基础上联合局部治疗,如手术或立体定向放疗。对于出现颅内进展的患者,推荐在先前TKI基础上,根据肿瘤位置、大小和患者身体情况等综合评估后联合手术和/或放疗治疗。对于进展累及脑膜的患者,可考虑原EGFR-TKI加倍剂量治疗。

结语

第三代EGFR-TKI是目前EGFR突变晚期NSCLC患者标准一线优选,针对第三代EGFR-TKI治疗后的耐药机制各异,及时明确耐药机制有助于后续临床决策的制定和新型策略的开发,期待未来更多策略助力第三代EGFR-TKI耐药后的治疗和探索,以进一步延长EGFR突变晚期NSCLC患者生存。

参考文献

[1]李咏生,孙建国,李梦侠,等.第三代EGFR-TKI耐药后诊疗策略专家共识[J].中华肺部疾病杂志(电子版),2023,16(2):145-155.
[2] 中国临床肿瘤学会(CSCO)指南工作委员会.CSCO非小细胞肺癌诊疗指南2023.

本材料由阿斯利康提供,仅供医疗卫生专业人士参考,不可用于推广目的。

审批编号:CN-125051

过期日期:2024-2-20

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评论
03月19日
尤美芹
响水县人民医院 | 肿瘤内科
内容非常好值得学习分享
01月26日
韩宪春
山西省中西医结合医院 | 肿瘤内科
不同于一线治疗后的耐药机制,奥希替尼二线治疗进展后出现的C797S突变通常与T790M以顺式和反式两种形式存在。
01月25日
陈州华
湘潭市第二人民医院 | 肿瘤科
三代TKI耐药后诊疗策略