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Neuro Oncol | 曲妥珠单抗鞘内给药方案是HER2阳性乳腺癌软脑膜转移患者的可行方案

2023年11月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

作为第一个靶向HER2的人源化单克隆抗体，曲妥珠单抗开创了HER2阳性乳腺癌靶向治疗的时代，影响了乳腺癌的诊治模式。然而，尽管曲妥珠单抗联合化疗可以延长HER2阳性晚期乳腺癌患者的无进展生存期和总生存期，但接受曲妥珠单抗治疗方案的患者，多数会发生脑转移，并且约20%会发生软脑膜转移，其原因可能是因为作为大分子药物曲妥珠单抗的中枢神经系统穿透率低^[1]。为进一步提高曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌软脑膜转移患者中的疗效，两项发表于《Neuro-oncology》的前瞻性研究探索了曲妥珠单抗鞘内给药治疗HER2阳性乳腺癌软脑膜转移患者的安全性和有效性。两项研究结果提示，曲妥珠单抗鞘内注射或许是一种可行的治疗选择。

HER2阳性乳腺癌软脑膜转移

中枢神经系统转移（CNS）是乳腺癌患者最常见的转移部位，可达10%~30%，尤其是在HER2阳性晚期乳腺癌患者中，更易发生CNS，其发生率可达30%~55%^[2,3]。一旦出现CNS，患者认知和感觉功能将受到严重影响而导致生活质量下降和不良预后，是临床上亟待解决的难题。尽管，近年来由于抗HER2治疗药物的不断发展，HER2阳性晚期乳腺癌患者的预后取得了显著改善，但由于血脑屏障的存在，药物治疗对于乳腺癌脑实质/软脑膜转移病灶的疗效低于颅外病灶。因此，迫切需要有效的治疗手段来改善这部分患者的预后。

既往研究报道提示，曲妥珠单抗静脉给药方案中，患者血清和脑脊液之间的药物浓度差异达300倍。因此，鉴于曲妥珠单抗在血清和脑脊液中的药物浓度差异，为进一步验证鞘内注射的疗效和生物利用度，开展了多项曲妥珠单抗给药方案的临床研究。

曲妥珠单抗鞘内给药治疗HER2阳性乳腺癌软脑膜转移

一项I/II期前瞻性研究^[1]中，探索了曲妥珠单抗鞘内给药治疗HER2阳性乳腺癌软脑膜患者的安全性、最大耐受剂量、疗效以及鞘内给药的药代动力学。其中软脑膜疾病缓解的定义为临床缓解、细胞学缓解和放射学缓解。研究共纳入了34例软脑膜转移的患者，接受曲妥珠单抗鞘内给药治疗。I期研究中纳入了HER2阳性的晚期癌症患者，II期研究中仅纳入了HER2阳性乳腺癌患者。在34例患者中，中位年龄为51岁，26例患者接受了II期研究的推荐剂量80mg曲妥珠单抗鞘内给药（n=2，I期；n=24，II期），所有患者既往均接受过针对CNS的靶向治疗，18例患者伴有脑实质转移。中位随访时间为10.5个月。

表1. II 期研究中患者基线特征

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I期最大耐受剂量研究中，共分为5个队列，队列1鞘内给药10mg（n=3），队列2为20mg（n=3），队列3为40mg（n=1），队列4为60mg（n=1），队列5为80mg（n=6）。曲妥珠单抗给药方案为每周2次，持续4周，最大剂量为80mg，随后每周1次，持续4周，之后每2周给药1次。治疗前4周评估了剂量限制性毒性，并最终确定鞘内注射的最大耐受剂量为80mg，其作为II期研究的推荐剂量。

II期研究结果显示，26例患者中5例（19.2%）达到部分缓解（PR），13例（50%）达到疾病稳定（SD），8例（30.8%）发生疾病进展，临床获益率/疾病控制率为69.2%。中位无进展生存期（PFS）为2.2个月（95% CI 1.0 ~ 7.4），中位总生存期（OS）为8.3个月（95% CI 5.2~19.6）。在26例患者中，包括了23例HER2阳性的乳腺癌患者，这部分患者的中位PFS为2.8个月（95% CI 1.8~7.8），中位OS为10.5个月（95% CI 5.2~20.9）。安全性方面，接受曲妥珠单抗鞘内给药的患者中，最常见的不良事件头痛（15%）、恶心（15%）呕吐（9%）和脑膜痉挛（6%）。

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图1. II期研究中，HER2阳性乳腺癌患者的PFS和OS

另一项II期研究 ^[4]探索了曲妥珠单抗150mg、每周1次鞘内给药治疗HER2阳性乳腺癌软脑膜转移的疗效和安全性。研究共纳入了19例患者，其中16例（84%）伴有脑转移，15例既往接受过脑部放疗，所有患者均接受过至少1种抗HER2治疗。结果显示，曲妥珠单抗鞘内给药治疗8周后，14例（74%）患者未出现CNS进展，5例患者出现CNS进展。未出现进展的患者中，4例（21%）为疾病缓解，10例（53%）为疾病稳定。软脑膜病灶相关的中位PFS为5.9个月，中位OS为7.9个月。生活质量方面，根据 QLQ-C30 和 QLQ-BN20量表，全球健康相关的 QoL 状态似乎保持不变，并且没有观察到 3 级以上的毒性。

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图2. 接受曲妥珠单抗150mg、每周1次鞘内注射方案患者的PFS和OS

小结

颅脑作为HER2阳性晚期乳腺癌的常见转移部位，其临床症状重，预后差，严重影响患者的生活质量。然而，随着临床诊疗技术的进步和患者生存期的相应延长，乳腺癌CNS转移患者的发生率也随之提高。目前，针对HER2阳性乳腺癌CNS转移的治疗仍缺乏足够的循证医学证据支持，但各类靶向药物已体现出潜在的临床应用价值。随着精准医学的进一步发展，脑转移灶的治疗也会根据其解剖学特征、分子分型及预后等因素进一步优化。以曲妥珠单抗为基础的治疗作为目前HER2阳性晚期乳腺癌的标准治疗方案之一，其鞘内给药在软脑膜转移的患者中显示出了良好的有效性和安全性。无论是每周两次给药，还是每周1次给药方案，均具有临床指导意义，是HER2阳性乳腺癌软脑膜转移患者的可行方案。

参考文献

[1]. Kumthekar PU, Avram MJ, Lassman AB, et al. A Phase I/II Study of Intrathecal Trastuzumab in HER-2 Positive Cancer with Leptomeningeal Metastases: Safety, Efficacy, and Cerebrospinal Fluid Pharmacokinetics. Neuro Oncol. 2022 Aug 10:noac195.
[2]. Kanchan,R.K., et al. microRNAs Orchestrate Pathophysiology of Breast Cancer Brain Metastasis: Advances in Therapy. Mol Cancer, 2020. 19(1): p. 29.
[3]. Sun,H.N., et al., Breast cancer brain metastasis: Current evidence and future directions. Cancer Medicine, 2023. 12(2): p. 1007-1024.
[4]. Oberkampf F, Gutierrez M, Trabelsi Grati O, et al. Neuro Oncol. 2023 Feb 14;25(2):365-374.

责任编辑：肿瘤资讯-Annie
排版编辑：肿瘤资讯-Awa

2023年11月20日

李菲环

西安北环医院 | 血液肿瘤科

学习是非常重要的，

2023年11月20日

张晓妮

荣成市人民医院 | 肿瘤内科

感谢分享，获益良多

2023年11月20日

王根彩

丰县人民医院 | 肿瘤外科

随着精准医学的进一步发展，脑转移灶的治疗也会根据其解剖学特征、分子分型及预后等因素进一步优化。以曲妥珠单抗为基础的治疗作为目前HER2阳性晚期乳腺癌的标准治疗方案之一，其鞘内给药在软脑膜转移的患者中显示出了良好的有效性和安全性。无论是每周两次给药，还是每周1次给药方案，均具有临床指导意义，是HER2阳性乳腺癌软脑膜转移患者的可行方案。