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肿瘤微环境在HR+乳腺癌内分泌治疗耐药中的作用

2023年11月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，严重危害女性健康。激素受体阳性（HR+）乳腺癌约占60-75%，内分泌治疗可显著改善HR+乳腺癌患者的预后。内分泌治疗药物可分为选择性雌激素受体调节剂（SERM，例如他莫昔芬）、芳香化酶抑制剂（AI，例如来曲唑、阿那曲唑、依西美坦）、选择性雌激素受体降解剂（SERD，例如氟维司群）等。但内分泌治疗最终会产生耐药，耐药机制复杂，它不是由单一因素引起，而是由多种因素共同作用引起。目前，已发现乳腺癌内分泌治疗耐药的机制包括雌激素受体基因异常、细胞信号通路激活失调、表观遗传调控、细胞周期调控改变和肿瘤干细胞样细胞的存在。

近年来，肿瘤微环境（TME）被发现参与乳腺癌内分泌治疗的耐药过程，并已成为当前癌症治疗的研究热点。TME是指肿瘤细胞在非细胞成分存在的情况下与各种类型的其他细胞一起生活的局部环境。肿瘤细胞与 TME 之间存在复杂的双向信号转导和相互影响，这与肿瘤细胞的存活、转移和耐药等生物学行为密切相关。本文总结了乳腺癌内分泌治疗耐药的机制，特别强调了TME的作用。

乳腺癌内分泌治疗耐药的一般机制

雌激素受体基因异常

内质网驱动的基因具有致癌功能，是乳腺癌内分泌治疗的靶点。乳腺癌的内分泌治疗围绕着拮抗雌激素和内质网的结合、降解内质网和抑制雌激素的产生。雌激素受体α基因1（ESR1）编码ER，编码ER配体结合域的DNA片段是ESR1突变的热点。研究发现，该区域的一些突变以雌激素非依赖性方式导致内质网的转录功能，从而导致内分泌治疗耐药。ESR1突变在原发性乳腺癌中的发生率低于1%，而在AI耐药乳腺癌患者中超过20%。此外，ESR1的基因融合还与乳腺癌对内分泌治疗的耐药性有关。

细胞通路的失调激活

生长因子受体包括表皮生长因子受体（EGFR）、人表皮生长因子受体 2（HER2）、血管内皮生长因子受体（VEGFR）、胰岛素样生长因子-1 受体（IGF-1R）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）通过与多种生长因子、细胞因子、激素和其他配体相互作用而被激活。其中一些受体刺激 PI3K/AKT/mTOR/哺乳动物雷帕霉素靶标（mTOR）、MAPK/ERK（丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶）和其他信号通路的激活，以雌激素非依赖性方式磷酸化和激活内质网的转录功能，从而对内分泌治疗产生耐药。

表观遗传调控

表观遗传学是指“研究基因功能的变化，这些变化在有丝分裂和/或减数分裂上可遗传，并且不会导致DNA序列的变化”。DNA中的一些化学修饰（如胞嘧啶的甲基化）或组蛋白（如乙酰化、甲基化等）决定了基因表达的结果。内质网表达的下调与乳腺癌内分泌治疗的耐药性有关。内质网的表达可通过表观遗传调控在遗传上可逆地降低，从而导致内分泌治疗耐药。

细胞周期调节异常

细胞周期驱动细胞增殖，涉及多种蛋白质，包括各种细胞周期蛋白和细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）。从 G1 期到 S 期的转变是细胞周期的第一步，其中细胞周期蛋白 D1 与 CDK4/6 形成复合物，诱导视网膜母细胞瘤蛋白磷酸化，随后释放转录因子E2F。细胞周期蛋白D1/CDK4/6/RB/E2F的过度激活会导致肿瘤细胞增殖加速并导致耐药。

TME和内分泌治疗耐药性

细胞成分包括癌症相关成纤维细胞、几种免疫细胞、脂肪细胞、内皮细胞和肿瘤干细胞样细胞等，在乳腺癌的内分泌治疗耐药中起着重要作用。

癌症相关成纤维细胞（CAF）是肿瘤基质的主要细胞成分之一。CAF 通过分泌生长因子、细胞因子和蛋白酶诱导血管生成、ECM 重塑和能量代谢重编程，从而进一步促进肿瘤细胞生长、侵袭和转移。CAFs分泌的白细胞介素-6（IL-6）和基质金属蛋白酶（MMPs）激活下游信号通路，如PI3K/AKT/mTOR和MAPK/ERK信号通路，导致内分泌治疗耐药。
此外，CAF 重塑 ECM，在肿瘤细胞和免疫细胞之间形成屏障，防止免疫细胞浸润并导致免疫逃逸。纤连蛋白（FN）由 CAF 分泌，是 ECM 的主要成分之一。ECM 中的 FN 与肿瘤细胞膜上的 β1 整合素结合，导致下游信号转导通路激活，从而进一步促进内分泌治疗耐药。

肿瘤基质中的免疫细胞不仅抑制肿瘤，还通过分泌多种细胞因子参与肿瘤转移和耐药，这些细胞因子负责肿瘤血管生成、免疫抑制、细胞生长和其他过程。据报道，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）分泌TGF-β（转化生长因子-β），诱导肿瘤细胞进行EMT并离开肿瘤原位，侵入邻近组织并进入循环，导致转移。此外，肿瘤细胞在EMT过程中获得干细胞样特性，并对化疗、内分泌治疗和放疗等传统疗法产生耐药。

TAMs可以抑制细胞毒性T淋巴细胞的抗肿瘤免疫反应。此外，肿瘤细胞通过促进T淋巴细胞上的程序性细胞死亡配体 1（PD-L1）与程序性细胞死亡 1（PD-1）结合来激活免疫检查点，从而抑制细胞毒性T淋巴细胞的抗肿瘤免疫功能并导致肿瘤细胞免疫逃逸。

乳腺癌干细胞样细胞（BCSC）是 TME 中丰度最低的细胞类型之一，具有治疗耐药性和分化为不同谱系细胞的潜力。BCSC 保持休眠状态，并通过表达药物外排蛋白来逃避化疗药物的作用。重要的是，BCSCs保持在静息期（G0），并在接受适当的刺激时进入细胞周期的G1期。BCSC产生治疗耐药是ER阳性乳腺癌内分泌治疗失败的主要原因之一。

除上述细胞外，TME还含有其他类型的细胞，如血管内皮细胞、癌相关脂肪细胞和星状细胞。血管内皮细胞分泌细胞因子和 ECM 成分以恢复休眠的肿瘤细胞，从而导致复发或转移。肿瘤周围脂肪细胞被肿瘤细胞调节和修饰，成为癌症相关脂肪细胞（CAA），分泌促炎细胞因子、生长因子、ECM 蛋白和代谢物。它们调节肿瘤细胞的能量代谢和细胞外基质重塑，发挥其免疫调节功能，促进乳腺癌的发生和发展。CAA 诱导成纤维细胞生长因子（FGF1）的释放，FGF1 负责ER阳性乳腺癌细胞中 FGFR 的磷酸化，导致对内分泌治疗的耐药性，此外，抑制 FGFR 可以逆转耐药表型。

非细胞成分包括多种有形成分和无形成分，也促进乳腺癌内分泌治疗耐药。ECM 的大多数组成蛋白由基质细胞产生，例如上皮细胞、内皮细胞和成纤维细胞。ECM 由蛋白、糖蛋白和蛋白聚糖组成。胶原蛋白、纤连蛋白、层粘连蛋白和弹性蛋白是 ECM 的主要成分。ECM 调节周围细胞的功能（如增殖、分化和迁移），不仅通过其组成蛋白参与肿瘤的发生和发展，而且还与 TME 中的可溶性因子合作发挥作用。ECM 硬化是 ECM 重塑的一种形式，由胶原积累和胶原纤维聚集引起，与乳腺癌的进展和临床预后密切相关。肿瘤细胞调节ECM的成分，使免疫细胞和治疗药物难以进入肿瘤细胞，从而实现免疫逃逸和药物治疗耐受性。

胶原 I 和 IV 也被证明通过与癌细胞中存在的整合素相互作用来促进耐药。此外，胶原蛋白的产生增加会降低癌细胞对化疗药物的可及性，从而导致治疗耐药。因此，靶向ECM成分和ER可能在内分泌耐药肿瘤中具有显著的临床获益。

结论

肿瘤细胞和基质细胞之间以及TME中的细胞和非细胞成分之间存在复杂的信号通讯，这诱导参与EMT、能量代谢重编程、ECM重塑和免疫逃逸的细胞因子、生长因子和MMP的产生，导致乳腺癌的内分泌治疗耐药（图1）。虽然TME在肿瘤发生、进展和对药物治疗的敏感性中起着重要作用，但需要注意的是，癌细胞不是被TME被动调控的对象，而是主动转化TME以促进癌细胞存活、生长和转移。靶向TME的治疗，如肿瘤早期的免疫治疗，可以减少肿瘤微转移的发生，降低ER阳性乳腺癌患者晚期复发的风险。此外，目前HR+晚期乳腺癌的疗法都以肿瘤细胞为靶点，调节TME与肿瘤细胞之间的相互作用可能是克服耐药性一种有前景的方法。

图1 乳腺癌的TME和内分泌治疗耐药性

参考文献

[1] Yuan J, Yang L, Li Z, Zhang H, Wang Q, Huang J, Wang B, Mohan CD, Sethi G, Wang G. The role of the tumor microenvironment in endocrine therapy resistance in hormone receptor-positive breast cancer. Front Endocrinol (Lausanne). 2023 Oct 13;14:1261283. doi: 10.3389/fendo.2023.1261283.

CN-124251

责任编辑：肿瘤资讯-Hedy
排版编辑：肿瘤资讯-Riddy

* 本文由阿斯利康提供支持，仅供医疗专业人士参考

2023年11月20日

柳文戈

翼城县人民医院 | 肿瘤科

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