2023年10月20-24日，由欧洲肿瘤内科学会（ESMO）主办的2023 ESMO大会已于西班牙马德里顺利召开。作为肿瘤领域最负盛名和最具影响力的学术会议之一，每届ESMO大会均会吸引世界各地的肿瘤学专家大咖齐聚一堂，分享前沿研究成果、交流临床诊疗经验。
众所周知，肺癌是我国发病率与死亡率最高的瘤种[1]，其中，表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）是我国临床最为常见的肺癌类型之一，此次ESMO大会中报道了多项关于EGFR阳性晚期NSCLC相关诊疗进展。在此有幸邀请到中国医学科学院肿瘤医院王洁教授，就此次ESMO大会中相关研究进展及其临床意义进行点评、分析。
EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗
【LBA14】MARIPOSA研究：Amivantamab联合Lazertinib或可成为EGFR阳性晚期NSCLC新的一线标准治疗方案[2]
背景：Amivantamab一种EGFR-间质上皮转化因子（MET）双特异性抗体，既往研究显示Amivantamab联合三代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）具有良好的抗肿瘤活性。MARIPOSA研究旨在评估Amivantamab联合Lazertinib（A+L）对比三代EGFR-TKI单药（奥希替尼，Lazertinib）一线治疗EGFR阳性晚期NSCLC的疗效和安全性。
方法：EGFR阳性（Ex19del或Ex21 L858R突变）局部晚期或转移性NSCLC患者按2:2:1随机分配至A+L组、奥希替尼组与Lazertinib组。研究主要终点为经盲态独立中心评估（BICR）的A+L组与奥希替尼组无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、第一次后续治疗的PFS（PFS2）和安全性等。
MARIPOSA研究设计
结果：研究共纳入1074名患者，（A+L组429人，奥希替尼组429人，Lazertinib组216人）。中位随访时间为22.0个月时，与奥希替尼相比，A+L方案降低了患者30%的疾病进展或死亡风险（HR 0.70；95% CI，0.58-0.85；P<0.001），A+L组患者的中位PFS为23.7个月（95%CI：19.1-27.7），奥希替尼组为16.6个月（95%CI：14.8-18.5）。A+L组患者ORR为86%（95%CI：83%-89%），奥希替尼组为85%（95%CI：81%-88%），在确认缓解患者中，A+L组中位DoR为25.8个月（95%CI：20.1-NE），奥希替尼组为16.8个月（95%CI：14.8-18.5）。
MARIPOSA研究患者PFS数据
早期PFS2数据提示A+L组优于奥希替尼组（HR 0.75；95%CI：0.58-0.98）。预先设定的OS中期分析显示，A+L组较奥希替尼组有OS获益的趋势（HR 0.80；95%CI：0.61-1.05；P=0.11）。除腹泻外，A+L组较奥希替尼组的EGFR和MET相关AE发生率更高。A+L组静脉血栓栓塞发生率更高，但主要发生在治疗早期，可通过提前干预进行管理。
结论：相比于奥希替尼，A+L方案可进一步提升患者PFS、DoR，并具有OS获益趋势。安全性方面A+L方案的安全性特征与之前的报告一致。依据MARIPOSA研究数据，Amivantamab联合Lazertinib方案未来或有望成EGFR常见突变晚期NSCLC一线可选治疗方案之一。
【LBA68】FLAURA2研究：奥希替尼联合方案兼顾疗效、安全性与耐受性[3]
背景：FLAURA2是全球首个探讨三代EGFR-TKI联合化疗一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的全球多中心、开放标签、随机Ⅲ期临床试验，并证实相较于奥希替尼单药，奥希替尼联合含铂双药化疗可进一步提升患者生存获益。此次研究人员公布了FLAURA2研究中奥希替尼联合化疗在基线合并中枢神经系统（CNS）转移患者亚组中的疗效与安全性数据。
方法：符合条件的患者按1:1随机分配接受奥希替尼联合化疗或奥西替尼单药治疗，并在基线与患者疾病进展时为患者进行CNS影像检查。关键探索性终点为RECIST1.1标准下BICR 评估的CNS PFS、CNS ORR、CNS DoR、CNS 疾病控制率（DCR）以及CNS肿瘤体积变化。
FLAURA2研究设计
结果：研究中奥希替尼联合化疗组和奥希替尼单药组分别有118例与104例患者被纳入CNS全分析集（cFAS，基线具有1个及以上可测量病灶和/或非可测量病灶的患者），40例和38例患者被纳入CNS可评估疗效集（cEFR，基线具有1个及以上可测量病灶的患者）。
cFAS中，相较于奥希替尼单药奥希替尼联合化疗可降低患者42%的CNS进展或死亡风险（CNS PFS：30.2个月 vs 27.6个月，HR=0.58），两组患者CNS完全缓解（CR）率分别为59%与43%。cEFR中，相较于奥希替尼单药，奥希替尼联合化疗可降低患者60%的CNS进展或死亡风险（CNS PFS：NR vs 17.3个月，HR=0.40），患者24个月CNS PFS率分别为65%与37%，24个月的CNS进展发生率分别为9%与23%。
FLAURA2研究CNS PFS数据
安全性方面，奥希替尼联合化疗组的AE发生频率与严重程度随时间逐渐降低，cFAS人群与总人群的安全性谱相似，整体安全性可控可耐受，并未出现新的安全信号。
结论：FLAURA2研究安全性与CNS数据进一步证明，该方案同时兼具可控可耐受的安全性以及持久的抗肿瘤疗效，为CNS转移患者提供了一种新的一线治疗选择。
专家点评：
EGFR-TKI目前已经成为EGFR阳性NSCLC一线标准治疗方案，极大地改善了患者的临床获益，但近年来针对EGFR阳性晚期NSCLC的临床诊疗进入了瓶颈期，患者临床获益难再有大的提升。此次ESMO大会中报道的MARIPOSA以及FLAURA2等多项研究，让人们看到TKI联合治疗或可成为打破僵局的关键。
值得一提的是，两项研究中分别采用了不同的联合方案，虽然均为患者带来了PFS获益，但由于药物作用机制有所差异，其所产生的临床疗效以及安全性亦存在一定差异。两项研究OS数据均尚未成熟，未来能否为患者带来OS获益尚不能盖棺定论，但根据目前研究所公布的早期疗效数据可以发现，MARIPOSA研究中A+L方案已初步展现出一定的OS获益趋势。
无论是A+L方案或是奥希替尼联合含铂双药化疗方案，未来能真正应用于临床，仍需等待研究公布进一步数据，在此之前，EGFR-TKI单药治疗仍将是EGFR阳性晚期NSCLC患者的一线标准治疗方案。
EGFR敏感突变晚期NSCLC后线治疗
【LBA15】MARIPOSA-2研究：Amivantamab±Lazertinib联合化疗为三代TKI耐药EGFR阳性晚期NSCLC提供后续治疗新选择[4]
背景：既往研究显示，Amivantamab±Lazertinib联合化疗具有优异的抗肿瘤活性。MARIPOSA-2研究评估了该方案在经奥希替尼治疗后出现疾病进展的EGFR敏感突变晚期NSCLC患者中的疗效与安全性。
方法：将入组患者按2:2:1随机分为Amivantamab联合Lazertinib与化疗(ACP-L)组，Amivantamab+化疗（ACP）组以及单纯化疗组。研究主要终点为ACP组与ACP-L组对比单纯化疗组PFS，次要终点包括ORR、OS、颅内PFS和安全性等。在研究期间，由于ACP-L组发生的血液学毒性事件，在研究期间，由于Amivantamab+化疗+Lazertinib组发生的血液学毒性事件，患者治疗方案调整为在卡铂用药完成后，开始为患者服用Lazertinib，同时新建扩展队列招募新患者，来评估修改后的给药方案疗效和安全性。本次的数据分析，根据原研究设计方案，仍是评估Amivantamab+化疗+Lazertinib组 vs 化疗组的组间差异，无论患者接受修改前或修改后的给药方案。
MARIPOSA-2研究设计
结果：该研究共纳入657名患者，并随机被分配至ACP组、ACP-L组以及单纯化疗组。在中位随访8.7个月时，与单纯化疗组（4.2个月）相比，ACP组（6.3个月；HR：0.48，95%CI 0.36-0.64；P＜0.001）与ACP-L组（8.3个月；HR：0.44，95%CI 0.35-0.56；P＜0.001）患者PFS得到明显改善。三组患者颅内PFS分别为12.5个月、12.8个月与8.3个月；ORR分别为64%、63%和36%。目前研究OS数据尚不成熟，但相比于单纯化疗组，ACP组（HR：0.77；95%CI：0.49-1.21）与ACP-L组（HR：0.96；95%CI：0.67-1.35）患者均展现出一定OS获益趋势。ACP组和ACP-L组的主要AE为血液学、EGFR和MET相关AE。与ACP-L组相比，ACP组患者的血液学AE发生率更低。
MARIPOSA-2研究患者PFS数据
结论：在奥希替尼耐药的EGFR阳性晚期NSCLC患者中，与单纯化疗相比，ACP方案与ACP-L方案可进一步改善患者PFS、ORR和颅内PFS，这可能为TKI耐药患者提供新的治疗选择。
【LBA12】TROPION-Lung 01研究：NSCLC后线治疗进入ADC时代[5]
背景：Dato-DXd是一款靶向人滋养层细胞表面糖蛋白抗原2（TROP2）的抗体药物偶联物（ADC）药物，TROPION-Lung 01研究探索了其在伴或不伴驱动基因改变（AGA）NSCLC经治患者中的疗效与安全性。
方法：将入组患者按1:1随机分配至Dato-DXd组与多西他赛组，研究主要终点为BICR评估的PFS以及OS，次要终点包括ORR、DoR以及安全性。
结果：意向治疗人群（ITT）中，相较于多西他赛，Dato-DXd显著改善了既往经治NSCLC人群的中位PFS（4.4个月 vs 3.7个月，HR=0.75，P=0.004）。其中，非鳞NSCLC患者PFS获益更佳（5.6 vs 3.7个月），疾病进展或死亡风险下降了37%（HR=0.63；95%CI：0.51~0.78），且无论是否存在AGA，均可从Dato-DXd单药治疗中获得PFS提升。此外，相较于多西他赛，Dato-DXd具有更好的耐受性，为患者带来的缓解亦更为持久，Dato-DXd组患者经确认的ORR为26.4%，多西他赛组为12.8%，Dato-DXd组中位DoR和治疗持续时间（ToR）分别为7.1个月和4.2个月，而多西他赛仅为5.6个月和2.8个月。安全性方面，Dato-DXd组患者3级及以上（25%）、导致治疗药物剂量减少或中断（8%）的TRAE发生率均低于多西他赛组（41%及12%）。
TROPION-Lung01研究ITT人群PFS
结论：相较于多西他赛，Dato-DXd可显著改善伴或不伴AGA经治NSCLC生存获益，且Dato-DXd耐受性良好，安全性可控。
【LBA67】ATTLAS研究：首个证实豪华方案可改善TKI耐药EGFR或ALK阳性NSCLC患者获益的Ⅲ期研究[6]
背景：TKI是EGFR、ALK阳性晚期NSCLC一线标准治疗，显著改善了患者的生存获益，但仍会发生获得性耐药。免疫治疗在TKI耐药后突变基因阳性患者中的疗效尚不明确，ATTLAS研究评估阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗与化疗（ABCP）方案在TKI耐药后EGFR或ALK突变NSCLC患者中的疗效。
方法：研究将入组患者以2：1的比例随机分至ABCP组（n=154）以及单纯化疗组（n=74），研究主要终点为PFS，次要终点包括ORR、DoR、1年与2年OS率以及至症状恶化时间（TTD）。
结果：经过26.1个月的中位随访，ABCP组患者ORR高于单纯化疗组(69.5% vs 41.9%， P <0.001)，中位PFS亦明显优于单纯化疗组(8.48个月 vs 5.62个月；HR=0.62，95%CI 0.45-0.86，P=0.004)。随着PD-L1表达的增加，患者PFS获益也随之增加，在PD-L1≥1%、PD-L1≥10%和PD-L1≥50%人群中，患者PFS HR分别为0.47、0.41和0.24。此外，相较单纯化疗，ABCP方案在伴有脑转移、EGFR Ex21 L858R突变人群以及无获得性T790M突变人群中均表现出更多PFS获益。
ATTLAS研究患者PFS数据
结论：本研究是首个证明PD-L1抑制剂联合贝伐珠单抗以及化疗对TKI耐药的EGFR或ALK阳性NSCLC有临床疗效的随机Ⅲ期研究。
专家点评：
EGFR-TKI耐药是EGFR阳性NSCLC患者在接受靶向治疗时不得不面对的治疗难题，肿瘤相关工作者也为此进行了诸多探索。根据不同的耐药机制，目前临床主要探索方向有第四代EGFR-TKI、ADC药物，免疫检查点抑制剂（ICI）联合化疗与抗血管生成治疗药物以及以Amivantamab为代表的双特异性抗体单药或联合不同治疗方案。
MARIPOSA-2、TROPION-Lung 01以及ATTLAS研究分别从不同机制出发探索了不同新型药物或治疗方案在EGFR阳性晚期NSCLC患者后线治疗中的疗效与安全性。MARIPOSA-2研究中，Amivantamab凭借其不同于TKI类药物的机制，通过多重途径与化疗以及三代EGFR-TKI联合应用发挥抗肿瘤作用。TROPION-Lung 01研究中的Dato-DXd作为一款ADC类药物，兼顾了靶向药物的精准性以及细胞毒性药物的杀伤力，从结果数据中也可看出其临床潜力。ATTLAS研究则再一次证明了“豪华方案”在EGFR-TKI耐药患者中的优异疗效，与此前IMpower150研究中EGFR亚组相关数据相互印证[7]。
目前，EGFR-TKI耐药NSCLC患者后续治疗方案的探索可谓是百家争鸣，相信随着未来临床对于EGFR-TKI耐药机制的不断明确，将涌现出更多治疗方案，从而为更多患者带来更好的生存获益。
EGFR ex20ins晚期NSCLC一线治疗
【LBA5】PAPILLON研究：Amivantamab为EGFR Ex20ins NSCLC患者带来新希望[8]
背景：基于既往研究中Amivantamab联合化疗所展现出的抗肿瘤活性，PAPILLON研究评估了Amivantamab联合化疗（ACP）与单纯化疗用于EGFR Ex20ins 晚期NSCLC一线治疗的疗效与安全性。
方法：EGFR Ex20ins 晚期NSCLC初治患者按1:1随机分配至ACP组与单纯化疗组。研究主要终点为BICR 评估的PFS，次要终点为ORR、PFS2、OS和安全性等。单纯化疗组患者在出现疾病进展后允许接受Amivantamab单药治疗。
PAPILLON研究设计
结果：研究共纳入308名患者，并随机分配到ACP组（153人）与单纯化疗组（155人）；中位随访时间14.9个月时，ACP组与单纯化疗组患者中位PFS分别为11.4个月（95%CI 9.8个月-13.7个月）与6.7个月（95%CI 5.6个月-7.3个月），HR为0.395（95%CI 0.30-0.53；P＜0.0001）；ORR分别为73%与47%。中期OS数据分析（33%的成熟度）显示，ACP组相对于单纯化疗组有OS获益趋势（HR=0.675，95%CI 0.42-1.09；P=0.106）。安全性方面，ACP组患者常见的AE主要为中性粒细胞减少、甲沟炎、皮疹、贫血以及低白蛋白血症等，仅7%的患者因联合方案相关AE导致停药，这提示ACP方案的安全性可预测且可管理。
PAPILLON研究患者PFS数据
结论：基于PAPILLON研究，ACP方案或有望成为EGFR ex20ins 晚期NSCLC一线标准治疗方案。
【LBA66】ACHILLES/TORG1834研究：阿法替尼成功覆盖多种EGFR罕见突变晚期NSCLC[9]
背景：随着基因检测技术的发展，临床发现了越来越多不同的EGFR突变亚型，包括罕见突变和复合突变。虽然EGFR-TKI已成为EGFR阳性晚期NSCLC的一线标准治疗，但其是否是治疗EGFR罕见突变的最佳方法，尚无最终结论。ACHILLES研究评估了阿法替尼对比化疗在EGFR罕见突变NSCLC一线治疗中的疗效。
方法：该研究是一项开放标签的Ⅲ期研究，入组了109例EGFR罕见突变NSCLC初治患者，并将其以2:1的比例随机分配至阿法替尼组与单纯化疗组，研究主要终点为研究者评估的PFS。
结果：经过中位时间12.5个月的随访，阿法替尼组的中位PFS较单纯化疗组得到显著延长（10.6个月 vs 5.7个月，HR=0.422，95%CI：0.256-0.694，P=0.0007），并降低疾病进展或死亡风险57.8%。在伴或不伴脑转移以及各EGFR突变状态亚组患者人群中，阿法替尼均表现出PFS获益。此外，阿法替尼组患者ORR和DCR分别为61.4%和82.9%，单纯化疗组为47.1%和82.4%。安全性方面，阿法替尼的安全性与既往报道的一致，未出现新的安全信号。两组患者3级及以上TRAE发生率分别为43.8%和37.1%。阿法替尼组的常见不良事件包括腹泻、皮疹和甲沟炎。
结论：相较于含铂双药化疗，阿法替尼用于EGFR罕见突变或复合突变晚期NSCLC一线治疗可为患者带来更优的疗效。
专家点评
随着分子检测技术的不断发展，除EGFR Ex19del以及EGFR Ex21 L858R突变外，人们发现了越来越多的EGFR突变亚型，其中EGFR Ex20ins是目前临床第三常见的EGFR阳性NSCLC突变类型，且此类患者往往对于一代、二代和三代EGFR-TKI治疗并不敏感[10]。此前，莫博赛替尼曾基于一项全球单臂研究中优异的疗效数据，获得美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准上市，但随着Ⅲ期确证性试验Exclaim-2研究的失败，其相关适应证亦遭到撤回[11]。PAPILLON研究所取得的积极结果，不仅再一次让人们看到治疗EGFR Ex20ins NSCLC的希望，其同步见刊于《新英格兰医学杂志》也证明了国内、外肿瘤相关工作者对该研究价值的肯定[12]。
除Ex20ins外，EGFR还有诸多如Ex18 G719X、Ex20 S768I、Ex21 L861Q等罕见突变，二代EGFR-TKI阿法替尼是一种不可逆泛HER家族抑制剂，既往研究数据显示其对上述EGFR罕见突变NSCLC患者的疗效令人鼓舞[13]，而这一结果在此次ESMO大会公布的ACHILLES/TORG1834研究数据中再次得到证实。
总结
本届ESMO大会报道了多项EGFR阳性晚期NSCLC相关研究进展，可谓覆盖几乎所有类型患者临床诊疗。各类新型抗肿瘤治疗药物的出现，也为临床医生及患者提供了更多治疗选择及研究探索方向。相信未来临床对于EGFR阳性晚期NSCLC的临床诊疗将越来越多元化，患者生存获益也将继续得到逐步提升。
中国医学科学院肿瘤医院内科主任
2021年何梁何利基金科学技术与进步奖获得者
国家“杰出青年”基金获得者
教育部创新团队带头人
第七届中国青年女科学家奖获得者
入选国家百千万人才工程并获有突出贡献中青年专家称号
中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长
CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员
CSCO非小细胞肺癌专家委员会候选主任委员
中国医师协会肿瘤多学科专委会主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
北京医学会肿瘤分会副主任委员
北京慢性病防治与健康教育研究会副会长
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