内分泌治疗(ET)是HR+乳腺癌患者最有效的全身治疗基石，但ET最终会发生耐药。对于ET敏感与ET耐药的HR+转移性乳腺癌(mBC)，该如何制定最佳内分泌治疗方案？一项中国学者的网状Meta分析对此进行了探索[1]。研究评估了不同内分泌敏感状态的HR+/HER2-mBC患者的相对有效性，并提供了基于ET方案在关键终点PFS和OS中的排序。提示我们，不同的内分泌敏感状态需要不同的治疗策略，这可能为临床实践提供指导。
研究背景
既往Meta分析研究了CDK4/6i和ET联合治疗的疗效，但在许多方面受到限制，且没有对具有不同内分泌敏感状态的所有可能亚组患者进行广泛的疗效分析。因此，该网状Meta分析的目的是进行广泛的分析，并根据其相对有效性对可用的基于ET的策略（有/没有靶向药物）进行排列，以指导具有不同内分泌敏感状态的HR+/HER2-mBC患者的临床决策。
研究方法
在PubMed、Embase和Cochrane CENTRAL数据库中使用预定义的检索策略进行系统检索，进行网状Meta分析，并评估基于ET的治疗方案在不同内分泌敏感状态的HR+/HER2- mBC患者中的相对有效性。
用于定义内分泌敏感状态的分类标准遵循当前的国际共识指南。内分泌治疗敏感 (ETS) 人群的特征包括：（1）辅助 ET 完成和停药 1 年后复发；（2）未接受过ET，包括无任何ET的mBC和术后无辅助ET的复发。内分泌治疗耐药 (ETR) 人群的特征包括：（1） 原发性ETR：辅助ET不到 2 年后复发，或晚期一线ET不到 6 个月后疾病进展；（2）继发性ETR：辅助ET超过2年，停药后1年内复发，或后期一线内分泌治疗进展超过6个月的患者。
研究主要疗效终点是无进展生存期(PFS)，次要终点是总生存期(OS)，疗效分析基于内分泌状态(ETS和ETR)进行，还进行了基于特定靶向方案、转移部位（仅内脏和骨）和绝经状态的亚组分析。使用累积排序曲线下面积(SUCRA)值对有效治疗方案进行排序，SUCRA中的高比值表明更好的排序。
研究结果
ETS患者PFS/OS分析
研究共纳入47项试验（20267名患者），其中34项研究用于分析ETS患者。PFS分析显示，CDK4/6i+氟维司群500mg(RE: HR, 0.46； 95% CrI, 0.27–0.78； FE: HR, 0.48； 95% CrI, 0.40–0.58)是最佳方案，显著优于芳香酶抑制剂(AI)，RE模型中SUCRA值为0.93，FE模型中SUCRA值为0.99，其次是CDK4/6i+AI(RE: HR, 0.53； 95% CrI, 0.40–0.72； SUCRA, 0.86； FE: HR, 0.54； 95% CrI, 0.48–0.61； SUCRA, 0.91)（图1）。
图1 ETS患者PFS分析
共有8项研究报告了ETS患者的OS。其中，CDK4/6i + Ful 500(HR，0.50；95%CrI，0.34-0.74)排名最高，SUCRA值为0.99（图2）。
图2 ETS患者OS分析
仅骨转移和内脏转移的亚组分析
共有8项研究报告了基于内脏转移的PFS，CDK4/6i + AI的SUCRA值最高(HR, 0.56； 95% CrI, 0.44–0.70； SUCRA, 0.92)，其次是CDK4/6i + Ful 500(HR, 0.60； 95% CrI, 0.46–0.79； SUCRA, 0.78)，TAM(HR, 0.66； 95% CrI, 0.54–0.80； SUCRA, 0.67)和AI +单克隆抗体(MAB)(HR, 0.69； 95% CrI, 0.53–0.90； SUCRA, 0.62)。
在仅骨转移患者中，六项研究报告的治疗方案中，CDK4/6i + Ful 500(HR, 0.43； 95% CrI, 0.24–0.76)最佳，SUCRA值最高，为0.90，其次是CDK4/6i + AI(HR, 0.44； 95% CrI, 0.28–0.69； SUCRA, 0.87)和Ful(HR, 0.71； 95% CrI, 0.34–1.5； SUCRA, 0.45)。
ETR患者PFS/OS的分析
35项研究以分析ETR患者。在主要证据网络方案中，化疗(HR, 0.37； 95% CrI, 0.27–0.51)显示出统计学意义，SUCRA值为0.96，其次是CDK4/6i + Ful 500(HR, 0.42； 95% CrI, 0.28–0.65； SUCRA, 0.88)和mTOR + AI(HR, 0.47； 95% CrI, 0.41–0.55； SUCRA, 0.80)。次要证据网络考虑了三种方案，其中mTOR+他莫昔芬(Tam)具有较高的SUCRA (FE: 0.99, RE: 0.93)，其次是Tam(FE: 0.41, RE: 0.41)，mTOR + Tam对比Tam(HR, 0.54； 95% CrI, 0.36–0.81)的HR具有统计学意义（图3）。
图3 ETR患者PFS分析
OS的评估共纳入19项研究，并构建了两个不同的证据网络。网络1由14种方案组成（图4），其中AKT + Ful 500(HR，0.53；95%CrI，0.24-1.1)排名最高，SUCRA值为0.87，其次是mTOR + Ful500(HR，0.64；95%CrI，0.35-1.19；SUCRA，0.78)和化疗(HR，0.67；95%CrI，0.47-0.95；SUCRA，0.79)，之间没有统计学显著差异。在网络2中，mTOR + Tam(HR，0.45；95%CrI，0.14-1.4)是比SUCRA值为0.93的Tam更好的方案。
图4 ETR患者OS分析
仅骨转移和内脏转移的亚组分析
在内脏转移患者中，考虑了五项涉及三种方案的研究。CDK4/6i + Ful 500是最有益的治疗方案，SUCRA值为0.99，PFS改善具有统计学意义。
研究结论
在过去的十年中，一些随机对照试验将创新的靶向治疗策略(mTOR、HDAC、CDK4/6、PI3K抑制剂等)与ET联合引入临床实践。此外，关键性RCT已证实这些联合治疗作为HR+/HER2-mBC的一线和后续治疗方案有效，显著改善了患者结局。
这项研究的结果表明，就ETS患者的PFS和OS益处而言，CDK4/6i与Ful 500联合可能是最佳治疗选择。对于ETS患者，具有显著差异的第二最佳治疗选择是改善PFS结局的CDK4/6i+AI和改善OS结局的Ful 500。在 ETR 患者中，化疗治疗成功的可能性很高，其次是CDK4/6i联合Ful 500。
对于内脏转移的HR+/HER2-乳腺癌，国际指南建议将 ET 而非化疗作为 HR+/HER2-转移性乳腺癌的一线治疗选择。既往研究还显示，在ETS和ETR情况下，CDK4/6i+ET治疗有或无内脏转移的患者中，PFS优于单独使用ET。该Meta分析揭示了一致的发现，CDK4/6i +Ful 500是ETS患者，也是ETR患者的最佳方案。
未来需要进一步评估成熟的OS数据，以得出基于不同内分泌敏感性的ET治疗方案OS获益的结论。
[1]Wang J, Han Y, Wang J, Li Q, Xu B. Endocrine Therapy-Based Strategies for Metastatic Breast Cancer with Different Endocrine Sensitivity Statuses: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Cancers (Basel). 2022 Dec 11；14(24):6100. doi: 10.3390/cancers14246100.
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