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瞄准HR+乳腺癌中的PI3K/AKT/mTOR通路：探索新的治疗策略

2023年11月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

大约70%的乳腺癌对雌激素的细胞增殖和生长有一定程度的依赖性，称为激素受体阳性(HR+)乳腺癌。抑制ER信号通路的疗法，如芳香化酶抑制剂（来曲唑、阿那曲唑、依西美坦）、选择性ER调节剂（他莫昔芬）和 ER下调剂（氟维司群），是此类乳腺癌内分泌治疗的重要方法，但内分泌治疗最终会发生耐药，磷酸肌醇3激酶(PI3K)/AKT/mTOR通路与内分泌耐药有关，并已成为许多ER+乳腺癌新药的靶点。本文将回顾PI3K/AKT/mTOR通路的功能，并介绍PI3K通路抑制剂及相关毒性^[1]。

PI3K/AKT/mTOR通路功能

及在肿瘤发生中的作用

PI3K/AKT/mTOR通路（图1）控制着许多重要的细胞功能，包括代谢、生长、存活和增殖。该途径通过PI3K的信号级联传递多种细胞外刺激。PI3K是脂质激酶，分为三类不同的类别。I类PI3K是由 p85 调节亚基和 p110 催化亚基(p110α、p110β、p110γ 或 p110δ)组成的异二聚体。这类PI3K是研究最多的，并且与肿瘤发生和肿瘤生长有关。PI3K途径的下游靶标是丝氨酸/苏氨酸激酶AKT，它有 3 种亚型(AKT1、AKT2和AKT3)。这种激酶在葡萄糖代谢、细胞存活、生长和增殖中起着核心作用。另一种重要的丝氨酸/苏氨酸激酶是mTOR，它由两种不同的蛋白质复合物组成。一种蛋白质复合物mTORC1是一种雷帕霉素和营养敏感的多蛋白复合物，是AKT的下游。第二种蛋白质复合物mTORC2也对生长因子敏感，但对营养物质和雷帕霉素不敏感。mTORC2是信号通路中的上游AKT。

图片1.png 图1 PI3K/AKT/mTOR通路

由于PI3K/AKT/mTOR通路在细胞生长，存活和增殖中的关键作用，因此在癌症中经常发现该通路的突变也就不足为奇。PI3K/AKT/mTOR通路突变在乳腺癌中尤为常见，主要是PIK3CA基因突变，该基因编码PI3K的p110α亚基。大约30~40%的晚期ER+乳腺癌具有激活性PIK3CA 突变，并且超过 80% 的突变聚集在 p110α 的螺旋结构域（外显子9中的 E542K 或 E545K）或激酶结构域（外显子20中的 H1047R 或 H1047L）内。这些突变可以分别增加p110α的催化活性或增加p110α的保留。外显子9中的螺旋结构域突变破坏了p85和p110α之间的分子间相互作用，这种相互作用通常抑制p110α活性。外显子20中激酶结构域突变的影响不太清楚，但先前的研究表明，这些突变导致p110α在质膜上的保留增加和信号通路的组成性激活。所有这些遗传突变导致PI3K/AKT/mTOR通路的过度激活，从而促进细胞转化，肿瘤起始和对细胞凋亡的抵抗力。

PI3K/AKT/mTOR通路及

其在内分泌耐药中的作用

一些临床前研究表明，在长期进行内分泌治疗后，PI3K/AKT/mTOR信号通路会被激活，这是导致肿瘤细胞对内分泌治疗产生耐药的机制。所以进一步抑制PI3K/AKT/mTOR通路，可以克服肿瘤细胞对内分泌治疗的耐药，切断肿瘤细胞不依赖雌激素生存的途径。长期内分泌治疗后的人乳腺癌细胞系显示，mTOR底物以及PI3K底物AKT的磷酸化增加，抑制mTOR和PI3K可诱导这些细胞凋亡并阻止激素非依赖性细胞的出现。

其他临床前研究以及对转移性乳腺癌的一些临床试验的回顾性分析也表明，与ER+/PIK3CA野生型肿瘤相比，ER+/PIK3CA突变肿瘤对抗雌激素的反应较低。低水平的雌二醇已被证明可以将ER+/PIK3CA突变细胞从PI3K抑制剂的致死作用中解救出来。此外，PI3K/AKT的抑制导致ERα mRNA和蛋白质转录的上调，表明ER和PI3K通路的协同调节。抑制ER和PI3K对ER+/PIK3CA突变异种移植物具有协同作用。这些模型表明，ER+乳腺癌细胞可以依靠PI3K/AKT/mTOR通路在长期内分泌治疗的情况下存活和增殖，并为进一步研究体内ER和PI3K联合抑制作为ER+乳腺癌的治疗方法奠定基础。

ESR1中的突变也已被充分证明，通过使雌激素受体的配体结合域持续活跃来引起内分泌治疗耐药。两种特异性ESR1配体结合结构域突变Y537S和D538G的分子建模研究表明，即使在拮抗剂结合后，这些突变也使受体具有组成性活性。此外，ESR1突变已通过转录分析显示上调p53和mTORC1信号通路的活性，从而促进内分泌耐药。

PI3K通路抑制剂及相关毒性

PI3K通路抑制剂可以根据其在通路中的靶标分为不同的类别。其中一些药物抑制IA PI3K的所有亚型。然而，这些药物与显著的脱靶效应和毒性有关。因此，已经开发了许多亚型特异性抑制剂来选择性抑制特异性PI3K，目的是通过允许最大靶点抑制剂量来减少脱靶效应并提高药物的疗效。除了靶向PI3Ks外，还开发了一系列药物来抑制PI3K/AKT/mTOR通路中的其他蛋白质，包括mTORC1，mTORC2和AKT。这些药物与内分泌治疗联合使用时，在ER+转移性乳腺癌中显示出显著的临床获益，改善了患者的无进展生存期(PFS)。

另一方面，开发抑制PI3K/mTOR/AKT通路药物的挑战之一是相关的毒性。PI3K通路抑制剂最常见的一些副作用是高血糖症、皮炎和皮疹、口腔炎、腹泻、恶心和疲劳。其他不太常见的副作用包括胰酶升高、肝酶升高、免疫功能障碍/淋巴细胞减少症和肺炎。自身免疫性肝炎很少见，主要报道了泛PI3K抑制剂或联合疗法。幸运的是，胰酶或肝酶升高很少导致胰腺炎或肝衰竭的发展，但也会因此限制药物剂量，甚至导致停药。与PI3K/AKT抑制剂相关的其他罕见毒性包括机会性感染（mTOR抑制剂更常见）、高血压和中枢神经系统症状（见于泛PI3K抑制剂）。不过这些药物的半衰期较短，大多数副作用在停药后是可逆的，并且可以通过早期干预来控制。

结论

目前，有多种方案被批准用于转移性HR+/HER2−乳腺癌患者的一线和后续治疗，然而，这些不同靶向药物或其组合的最佳测序尚未确定。有必要进行随机临床试验，研究这些靶向药物及其组合的最佳顺序。首选与内分泌治疗(ET)联合使用的初始靶向治疗是CDK4/6抑制剂，而氟维司群是AI治疗失败后的内分泌治疗优选。

总之，PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂是目前ER+转移性乳腺癌临床管理的重要组成部分。尽管现有药物具有显著的临床活性，但PI3K/AKT/mTOR的靶向治疗仍然存在一些挑战，比如相关毒性。此外，应开发与PI3K通路抑制剂联合使用的其他靶向药物合理的组合，这些组合具有可控的毒性和比单独使用这些靶向药物更好的临床活性，为患者带来更多治疗选择。

参考文献

[1]Nunnery SE, Mayer IA. Targeting the PI3K/AKT/mTOR Pathway in Hormone-Positive Breast Cancer. Drugs. 2020 Nov;80(16):1685-1697. doi: 10.1007/s40265-020-01394-w.

CN-123146

责任编辑：肿瘤资讯-Hedy
排版编辑：肿瘤资讯-olivia

*本材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考。

2023年11月21日

杨雪

西安医学院附属宝鸡医院 | 放疗科

首选与内分泌治疗(ET)联合使用的初始靶向治疗是CDK4/6抑制剂，而氟维司群是AI治疗失败后的内分泌治疗优选。

2023年11月21日

刘林夏

江苏省肿瘤医院 | 药剂科

大约70%的乳腺癌对雌激素的细胞增殖和生长有一定程度的依赖性，称为激素受体阳性(HR+)乳腺癌

2023年11月21日

孙泽辉

唐山市第三医院 | 肿瘤外科

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