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经典不衰，乳腺癌内分泌治疗的中流砥柱——见证原研阿那曲唑24年历史长河

2023年10月31日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

自1896年英国外科医生George Beatson首次报道通过卵巢切除治疗乳腺癌以来，乳腺癌的内分泌治疗已经拥有超过百年历史。从卵巢切除、卵巢放射等物理手段到他莫昔芬(TAM)、芳香化酶抑制剂(AI)等内分泌治疗药物的面世，内分泌治疗的发展为激素受体阳性(HR+)乳腺癌患者带来了更好的预后。

作为临床中应用最广泛的第三代AI，原研阿那曲唑自1999年在国内上市以来，24年间持续参与HR+乳腺癌患者的治疗及临床探索，并逐渐成为内分泌治疗的中流砥柱。今天，就让我们回顾一下原研阿那曲唑24年来的一路风景！

1999-2023：从获批上市到成为基石

自1995年原研阿那曲唑在美国经PDA批准上市以来，便吸引了中国研究者的关注。1997年，由冯奉仪教授、徐兵河教授、江泽飞教授等专家组成的临床协作组开展了原研阿那曲唑治疗绝经后晚期乳腺癌患者的临床研究，基于该研究中原研阿那曲唑展示出的疗效和安全性，1999年，原研阿那曲唑在国内获批上市，适用于绝经后晚期乳腺癌患者的治疗^[1]。

图片17.png 图1. 临床协作组专家开展了原研阿那曲唑国内临床研究

2000年，两项重磅研究的发表使原研阿那曲唑建立起在一线治疗中的重要地位^[2,3]。在一项纳入353例患者的北美多中心随机研究中，原研阿那曲唑对比TAM一线治疗绝经后晚期乳腺癌患者，在客观缓解率(ORR)和临床获益率(CBR)方面取得更优表现，并在至进展时间(TTR)方面取得显著优势（11.1个月 vs. 5.6个月，P=0.005），且耐受性良好。另一项纳入668例患者的随机、双盲、多中心研究中，原研阿那曲唑对比TAM治疗绝经后晚期乳腺癌患者，在TTR、ORR、CBR中都未观察到显著差异，同样支持原研阿那曲唑与TAM一样作为绝经后晚期乳腺癌患者的一线治疗用药。

而原研阿那曲唑在国内获批适用于早期乳腺癌的辅助治疗，则是基于ATAC研究的长期随访结果。这项全球多中心、双盲、随机临床研究启动于1996年7月12日，在全球21个国家381个临床中心开展，总计纳入了9366例可手术的绝经后乳腺癌患者，患者于术后随机接受原研阿那曲唑或TAM或原研阿那曲唑+TAM的辅助治疗，并维持了至少10年的长随访。在2010年发表于The Lancet Oncology的10年随访结果中，原研阿那曲唑对比TAM显著改善了整体人群的DFS (HR 0.91, 95% CI 0.83–0.99; p=0.04), TTR (0.84, 0.75–0.93; p=0.001), 和至远处复发时间(TTDR：0.87, 0.77–0.99; p=0.03)，而在HR+患者中，DFS(HR 0.86, 95% CI 0.78–0.95; p=0.003)、TTR (0.79, 0.70–0.89; p=0.0002)和TTDR(0.85, 0.73–0.98; p=0.02)的获益更为显著，TTR 10年绝对获益达到4.3%。未观察到新的安全性信号[4]。基于该研究此前公布的结果，原研阿那曲唑于2004年在国内获批适用于绝经后早期乳腺癌患者的术后辅助治疗。

目前，在CSCO、CACA等国内权威乳腺癌诊疗指南中，原研阿那曲唑依然是绝经后晚期HR+乳腺癌患者的一线内分泌治疗及绝经后早期HR+乳腺癌患者术后辅助治疗的推荐选择。

不止于疗效

原研阿那曲唑更多优势为患者带来获益

2009年，原研阿那曲唑纳入国家基本医保乙类目录，用药可及性大大提高，使得更多患者对其可及。而随着国内仿制阿那曲唑的上市，患者也迎来了更多用药选择。

但与仿制阿那曲唑对比，原研阿那曲唑依然具有多重优势。药品的有效期指在特定贮存条件下保持其质量的期限，通常也是药物生产合成、生产、包装工艺的体现。对比仿制阿那曲唑12-48个月的有效期，原研阿那曲唑有效期可达60个月[5,6]，超长有效期更保障了药品质量与用药安全，有效减少了药物因为失效而过期带来的安全性、规范性问题，保障患者获益的同时，也减轻了医师、药师、护师的工作压力。此外，为了方便患者在长期用药中的管理，原研阿那曲唑还贴心地设计了特有的日历型包装，患者可根据药品包装上的提示依次服药，相较于其他包装，在一定程度上改善了漏服、多服等事件发生，更容易进行规范的患者管理。

图片18.png 图2. 原研阿那曲唑的日历型包装降低患者管理难度

另一方面，得益于24年的超长历练，原研阿那曲唑积累了丰富的循证医学证据，并获批了对比防止药物更全的适应症，涵盖绝经后妇女激素受体阳性的早期乳腺癌的起始辅助治疗、曾接受2～3年他莫昔芬辅助治疗的序贯辅助治疗、对于激素受体阴性且对TAM呈阳性患者及绝经后妇女的晚期乳腺癌治疗。丰富的适应症也是原研阿那曲唑对比其他第三代AI的优势之一。

据统计，心血管死亡是66岁以上乳腺癌患者术后10年的首位死亡原因，达到15.9%，因此对于高龄乳腺癌患者，需特别关注心血管健康指标[7]。而原研阿那曲唑在ATAC、FACE、MA.27等研究中，对比其他AI和TAM显示了更多的心血管获益，且不会影响基础皮质醇和醛固酮水平以及对促肾上腺皮质激素刺激的皮质醇和醛固酮水平，可以更为有效地保护高龄患者的心血管健康[4，8-10]。对于已经存在心血管疾病，需使用他汀类药物的患者，原研阿那曲唑因为独特的代谢途径而不会产生这类药物的代谢，联合用药也无需担心影响疗效或安全性[11]。

因此，在当下，原研阿那曲唑依然是乳腺癌内分泌治疗的中流砥柱。

总结：时代更迭，原研阿那曲唑仍是主角

AI问世的数十年间，乳腺癌患者的预后发生了翻天覆地的变化。如今，随着内分泌治疗进入AI+靶向治疗时代，原研阿那曲唑将与CDK4/6抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂等，联手为HR+乳腺癌患者带来更多生存获益。未来，原研阿那曲唑也仍将持续在乳腺癌内分泌治疗中扮演关键角色。

参考文献

[1] 冯奉仪,徐兵河.瑞宁得治疗绝经后妇女晚期乳腺癌临床研究[J].中华肿瘤杂志, 1999, 021(005):376-378.
[2] Nabholtz J M, Buzdar A, Pollak M, et al. Anastrozole is superior to tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in postmenopausal women: results of a North American multicenter randomized trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2000, 18(22): 3758-3767.
[3] Bonneterre J, Thürlimann B, Robertson J F R, et al. Anastrozole versus tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in 668 postmenopausal women: results of the Tamoxifen or Arimidex Randomized Group Efficacy and Tolerability study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2000, 18(22): 3748-3757.
[4] Cuzick J, Sestak I, Baum M, et al. Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: 10-year analysis of the ATAC trial[J]. Lancet Oncol. 2010;11(12):1135-41.
[5] 瑞宁得®说明书
[6] 国产阿那曲唑片说明书
[7] Breast Cancer Res. 2011 Jun 20;13(3):R64.
[8] O'Shaughnessy J, et al. SABCS 2015 PD2-01.
[9] Goss PE, et al. SABCS 2010, abstract S1-1.
[10] Drug Saf. 2006;29(9):785-801.
[11] Ting Bao et al. Breast Cancer Res Treat (2012) 131:709–711

责任编辑：肿瘤资讯-Hedy
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