首页 > 文章详情

真实世界数据：HER2+乳腺癌微环境中的B细胞和调节性T细胞与生存率降低相关

2023年11月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

尽管HER2阳性转移性乳腺癌(MBC)治疗方面取得了重大进展，但只有少数患者能够完全缓解并保持较长时间的无进展生存。肿瘤免疫微环境在HER2阳性乳腺癌治疗反应中发挥重要作用，并可能包含有价值的预后信息。然而，关于HER2阳性MBC中癌细胞-免疫细胞相互作用的详细信息仍然较为缺乏。近日，Breast Cancer Research期刊发表了一项真实世界研究，通过表征HER2阳性MBC患者的肿瘤免疫微环境，以更好地了解导致OS差异的原因，以及有哪些替代治疗方法可能改善预后。

研究方法

纳入2000年至2014年间，荷兰癌症研究所接受含曲妥珠单抗方案的姑息治疗的所有HER2阳性MBC患者，并对其原发肿瘤或转移灶的术前组织进行了评估。通过免疫组化和多重免疫荧光技术来表征浸润免疫细胞及其与肿瘤细胞彼此之间以及空间的关系。使用下一代RNA测序数据评估免疫标志物和其他关键通路，分析肿瘤和免疫特征与预后之间的相关性。

研究结果

1. 临床特征

研究共纳入124名患者。在复发性转移性乳腺癌患者中，中位转移时间为38个月。大多数患者有骨转移，其次是肺转移和远处淋巴结转移(表1)。

表1 基线临床和病理特征

图片5.png

2. 分子病理学评估

为了详细描述肿瘤及其微环境，研究者使用三种技术（下一代RNA测序、免疫组化和多重免疫荧光）对甲醛固定、石蜡包埋的肿瘤组织样本进行了检测（图1A），转移样本的位置见图1B。

图片6.png 图1：研究方法

注：A患者数据和组织采集的工作流程，以及使用不同技术进行评估。B：样本位置及数量。

3. ER和PR阳性与更好的预后相关

通过免疫组化和80-gene评分评估ER、PR与OS和rCR的关联。免疫组化结果表明原发肿瘤中的ER和PR阳性与更好的OS相关，ESR1/PGR的表达水平以及Luminal指数越高，OS更好。调整rCR后，ESR1/PGR 仍然与OS显著相关。原发肿瘤中的ESR1/PGR表达、ER和PR阳性以及Luminal指数也与所有患者的rCR呈正相关（图2）。

图片7.png 图2：数据技术与OS和放射学完全缓解(rCR)之间的关联点图

与原发肿瘤相比，转移灶中的ESR1/PGR特征、Luminal评分以及免疫组化中ER、PR和AR的表达水平较低（图3）。相反，转移灶中的HER2评分、ERBB2扩增水平以及基础评分更高（图3）。

图片8.png 图3：HER2的表达、细胞外基质特征和空间关系在原发肿瘤和转移瘤之间存在差异

4. 间质肿瘤浸润淋巴细胞与结局无关

原发肿瘤中，间质肿瘤浸润淋巴细胞(sTILs)的中位数百分比为7％（IQR 3-30％）。sTILs与总生存期（HR 1.08，P = 0.454）和完全缓解率（OR 0.66，P = 0.167）无显著统计学关联。在配对样本中，转移样本中sTILs的存在显著低于原发肿瘤。转移灶中sTILs与总生存期和完全缓解率无关。

5.Tregs和耗竭性T细胞的浸润与不良生存率相关

使用多重免疫荧光染色(mIF)对患者样本进行了T细胞亚群的评分，综合而言，调节性T细胞(Tregs)和耗竭性T细胞与不良预后相关（图4）。

图片9.png 图4：调节性T细胞和耗竭性T细胞的浸润与不良生存率相关

6. B细胞浸润与不良结局相关

B细胞是另一个重要的浸润淋巴细胞亚群，已知它们与肿瘤微环境中的其他免疫细胞高度相互作用。多重分析显示，原发肿瘤中B细胞的浸润与不良的生存率和较低的rCR可能性相关。分析B细胞与其他细胞之间的空间关系，发现B细胞与肿瘤细胞或T细胞的共定位与不良生存相关。B细胞的代谢基因特征与所有患者的不良生存相关，尽管在调整了rCR和ER状态后，该效应在统计上不显著（图5）。

图片10.png 图5：B细胞浸润与不良结局相关

7.原发性肿瘤细胞外基质的Signatures classifying提示生存率差异

细胞外基质(ECM)中胶原和纤维蛋白的数量和密度决定了免疫细胞是否能够浸润。四种原发肿瘤的ECM特征在整个人群中显示出不同的存活情况。ECM4特征，主要识别被为“炎症性ECM”，作为一个连续变量，趋向于与所有患者的更好生存率相关联，而ECM1特征（“高血管化ECM”）与所有患者的不利生存情况显著相关（图2）。ECM3（“致密ECM”）和ECM4的表达在转移瘤中较低，而与原发肿瘤相比，ECM1的表达在转移瘤中较高。在队列中，在ECM代谢通路中过度表达的ECM2与我们的结果无关（图6）。ER阴性、PR阴性和AR阳性与预后最有利的ECM4特征的表达相关。预后有利的ECM3特征的高表达与原发肿瘤中sTILs的浸润较少相关，而预后不利的ECM1特征的高表达与原发肿瘤中sTILs的浸润较多相关（图6）。

图片11.png 图6：原发肿瘤的细胞外基质Signatures classifying与生存差异相关

讨论和总结

研究者对HER2阳性转移性乳腺癌患者的肿瘤免疫微环境及其与预后的关联提供了深入洞察。在这个包含124名HER2阳性MBC患者的真实世界队列中，原发肿瘤微环境中B细胞和调节性T细胞的浸润与不良的总生存期和较低的放射学完全缓解概率相关。这些发现为进一步探索HER2靶向治疗与靶向免疫调节治疗的联合应用，以改善更多患者的持久缓解提供了观点和应用理由，这可能指导进一步研发新的免疫调节策略。

CN-123417
有效期至: 2024-10-29

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-olivia

参考文献

Steenbruggen TG, Wolf DM, Campbell MJ, Sanders J, Cornelissen S, Thijssen B, Salgado RA, Yau C, O-Grady N, Basu A, Bhaskaran R, Mittempergher L, Hirst GL, Coppe JP, Kok M, Sonke GS, van 't Veer LJ, Horlings HM. B-cells and regulatory T-cells in the microenvironment of HER2+ breast cancer are associated with decreased survival: a real-world analysis of women with HER2+ metastatic breast cancer. Breast Cancer Res. 2023 Oct 4;25(1):117. doi: 10.1186/s13058-023-01717-1. PMID: 37794508; PMCID: PMC10552219.

* 本文由阿斯利康提供支持，仅供医疗专业人士参考

2023年11月14日

吴向荣

石家庄市平安医院 | 肿瘤内科

原发肿瘤微环境中B细胞和调节性T细胞的浸润与不良的总生存期和较低的放射学完全缓解概率相关。

2023年11月14日

龙平

衡阳市第一人民医院 | 肿瘤内科

好好学习，天天向上