2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于2023年10月20-24日在西班牙马德里盛大召开。英国诺丁汉大学John Robertson教授团队研究成果“氟维司群 vs 阿那曲唑在未经内分泌治疗的激素受体阳性（HR+）晚期乳腺癌中的最终总生存期分析（FALCON）”荣耀入选ESMO口头报告摘要（Abstract#384MO）。【肿瘤资讯】特邀John Robertson教授接受专访，分享FALCON研究细则，探讨乳腺癌领域前沿进展和热议话题，解读最新研究成果及其对临床实践的影响。
专家介绍
诺丁汉大学医学院
Robertson教授的研究主要集中在内科、乳腺癌、肿瘤学和病理学等领域。他的免疫组化研究与内分泌学交叉，并将肿瘤转移和组织微阵列研究领域整合在他的乳腺癌研究中。
Robertson教授在肿瘤科领域所做的工作汇聚了许多分支领域，如芳香化酶抑制剂、阿那曲唑、耐受性、淋巴结分析和妇科学。他在肿瘤领域的研究工作涵盖了自身抗体、抗原和糖基化等主题。
Robertson教授在病理学研究中也涉及以下课题：基底样癌、激素治疗、分期。
能否请您简要介绍下FALCON研究的背景和研究设计？
John Robertson 教授：FALCON 研究是一项全球、Ⅲ期、随机、双盲、多中心临床试验。头对头对比了氟维司群（500mg）与阿那曲唑（芳香化酶抑制剂，AI）用于绝经后HR+晚期乳腺癌（BC）一线内分泌治疗的疗效[1]。该研究纳入462例经病理学证实的雌激素受体（ER）和（或）孕激素受体（PR）阳性的局部晚期或转移性BC患者，入组患者既往均未接受过内分泌治疗，但允许患者接受一线化疗。主要终点是无进展生存期（PFS），2016年于The Lancet 发表的初步统计分析结果表明，与阿那曲唑相比，氟维司群作为HR+晚期BC一线治疗的PFS具有统计学显著改善。而在亚组人群分析中发现，基线时无内脏转移的患者在氟维司群组PFS改善更为显著：无内脏转移组HR为0.59（95% CI：0.42-0.84）vs 内脏转移组HR为0.99（95% CI：0.74-1.33）[2]。基于这一发现我们随即开展一项回顾性分析，其研究结果在今年ESMO大会上作为FALCON试验最终总生存期（OS）分析公布。
继2016年FALCON试验初步结果首次公布后，我们开始探索是否在氟维司群相关的其他研究中也能观察到类似的非内脏疾病人群疗效差异。在对CONFIRM[3]、FIRST[4]和FALCON这三项独立临床试验研究分析后，我们得到一致研究结论，即非内脏疾病患者是从氟维司群治疗中获益最多的局部晚期或转移性BC亚组人群。2017年后，我们扩大了研究范围，纳入了他莫昔芬、SERMs和AI等各种内分泌药物，以对比探索氟维司群在HR+晚期BC中的疗效。研究发现，内分泌疗法治疗非内脏疾病的HR+晚期BC患者疗效更佳，且氟维司群在非内脏疾病的亚组人群中的疗效优于AI[5]。这一综合荟萃分析也已于2021年在NPJ Breast Cancer期刊上发表。
本次ESMO大会上公布的FALCON试验OS研究结果表明，对于未接受内分泌治疗的HR+/HER2-局部晚期或转移性 BC 绝经后女性，氟维司群和阿那曲唑之间的OS无显著统计学差异。综合考量既往FALCON试验中PFS的研究结果和其他内分泌药物研究中一贯观察到的氟维司群在非内脏疾病患者中的疗效优势，我们决定进行亚组分析，以比较内脏疾病和非内脏疾病对OS的影响。其中，在有内脏转移的患者中，我们再次发现氟维司群和阿那曲唑在OS上没有显著差异。然而，在非内脏转移患者的亚组中，尽管差异在统计学上不显著，但我们观察到了氟维司群的OS呈改善趋势，HR为0.85（95%CI：0.60-1.20），表明接受氟维司群治疗的患者死亡风险降低了15%。这是我们本次报告研究的主要发现。
FALCON研究的最终OS分析结果如何？您如何解读FALCON研究结果的临床意义?
John Robertson 教授：我们在谈论这一问题前，我想先就该试验的研究背景做一下简要介绍。首先，我们必须认识到FALCON研究的主要目的并不是为了评估OS。因此，该研究对这一研究终点的评价效能不足。除此以外，还需要考虑的一个重要方面是，OS数据所涵盖的时期恰逢新型冠状病毒大流行。我们知道，FALCON试验的许多患者来自疫情爆发后相当长一段时间内无法接种新冠疫苗的国家。这为该试验的进展带来了一个前所未有的挑战，即一些可能在BC治疗后存活下来的患者却因新冠病毒感染而离世。为了解决这一问题，我们将数据以2020年3月1日（即新冠病毒大爆发前）为截点进行拆分并进行探索性分析。令人诧异的是，与最初的HR为0.85相比，该分析结果显示出更有利的HR，达到了 0.73。
这一差异可归因于新冠病毒疫情对两组患者的影响，因为两组患者都容易出现与新冠病毒感染相关的死亡。这一不幸的现实或可掩盖疫情期间氟维司群非内脏疾病患者中产生的潜在疗效。正如我之前提到的，这项研究在OS分析方面的样本量不足，特别是进行内脏和非内脏转移患者亚组分析时，其分析效能较弱。在非内脏转移患者亚组中，我们在之前的新冠病毒爆发前的数据中观察到了氟维司群在OS上的改善趋势。尽管这种差异在统计学上不显著，但它表明了氟维司群在生存方面的潜在获益。
综上所述，我认为这些发现在临床上具有重要意义。对于非内脏转移患者，氟维司群在疾病控制上表现更为亮眼。虽然OS获益优势尚不确定，但氟维司群展现出了有意义的OS获益改善趋势。因此，对于这一亚组患者的治疗，我认为医生和患者可能更倾向于选择氟维司群而非AI。
对于无内脏转移的亚组分析中，氟维司群单药的PFS和OS都更优，这是否进一步证实了其在无内脏转移人群中的优势?
John Robertson 教授：无内脏转移的亚组分析结果再次强调了氟维司群在这类患者群体中药物治疗的首选地位。特别值得指出的是，氟维司群展现出的卓越生存获益优势已经在FIRST试验、CONFIRM试验以及FALCON试验中都得到了重复验证。尤其是FIRST研究作为第一个在晚期乳腺癌一线治疗中比较氟维司群与AI代表药物阿那曲唑的临床试验，其OS的HR达到了0.70（95% CI：0.50-0.98）。尽管FALCON研究中OS的HR没有达到统计学显著性，但这一结果确实反映了在其他试验中观察到的的获益趋势。总体而言，这些结果共同表明，与AI相比，氟维司群为非内脏转移患者提供了更有效的疾病控制。
展望未来，能否请您分享HR+晚期BC的内分泌治疗方面有哪些具有潜力的研究方向？
John Robertson 教授：HR+晚期BC内分泌治疗领域的未来探索方向中最具前景的是新型抗雌激素药物的研发。目前，有大约三到四种药物处于不同的研发阶段。其中，非常值得关注的是，2022年在圣安东尼奥乳腺癌研讨会上报告的一种名为camizestrant（新一代口服选择性雌激素受体下调剂，SERD）的药物。与目前SERD的标准治疗氟维司群相比，早期试验中camizestrant已取得具有统计学和临床意义的疗效改善[6]。虽然目前还需要等待正在进行中的Ⅲ试验结果更新，但这些数据反映出camizestrant为晚期BC患者提供新的潜在治疗选择迈出了重要的一步。其他药物如imlunestrant和giredestrant（GDC-9545）在BC领域的疗效也是未来可期。另一大有可为的方向是对ER药物的革新，如PROTACs药物，以及SERD和ER拮抗剂的研发。我希望未来可将这些改良后的新型抗雌激素药物，如PROTACs、SERDs等，整合到辅助治疗中，从而改变 HR+BC的治疗格局。我想这将是氟维司群未曾实现的里程碑式革新。
HR+晚期BC治疗领域另一发展方向集中在靶向联合内分泌治疗方面。2023年ASCO报告的SONIA试验探讨了CDK4/6抑制剂作为HR+/HER2-BC患者一线/二线治疗方案的疗效对比。该研究发现，一线治疗接受CDK4/6抑制剂不能提高OS率、改善生活质量和延长PFS。但耐人寻味的是，相比一线治疗，二线治疗接受CDK4/6抑制剂，单个患者可节省高达20万美元的治疗费用，并降低了42%的3/4 级毒副作用[7]。SONIA研究的结果给未来HR+晚期BC患者最佳治疗的选择提出了至关重要的问题：在采用联合治疗时，在一线或二线联合使用靶向治疗是否并未改善疗效？因此，HR+晚期BC患者的最佳治疗顺序及序贯策略仍应是未来重要的研究方向。
1. Robertson, J., et al., 384MO Final overall survival analysis for fulvestrant vs anastrozole in endocrine therapy (ET)-naïve, hormone receptor-positive (HR+) advanced breast cancer (FALCON). Annals of Oncology, 2023. 34: p. S339-S340.
2. Robertson, J.F.R., et al., Fulvestrant 500 mg versus anastrozole 1 mg for hormone receptor-positive advanced breast cancer (FALCON): an international, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet, 2016. 388(10063): p. 2997-3005.
3. Di Leo, A., et al., First-line vs second-line fulvestrant for hormone receptor-positive advanced breast cancer: A post-hoc analysis of the CONFIRM study. Breast, 2018. 38: p. 144-149.
4. Ellis, M.J., et al., Fulvestrant 500 mg Versus Anastrozole 1 mg for the First-Line Treatment of Advanced Breast Cancer: Overall Survival Analysis From the Phase II FIRST Study. J Clin Oncol, 2015. 33(32): p. 3781-7.
5. Robertson, J.F.R., et al., Meta-analyses of visceral versus non-visceral metastatic hormone receptor-positive breast cancer treated by endocrine monotherapies. NPJ Breast Cancer, 2021. 7(1): p. 11.
6. Camizestrant, a next-generation oral SERD, vs fulvestrant in post-menopausal women with advanced ER-positive HER2-negative breast cancer: Results of the randomized, multi-dose phase 2 SERENA-2 trial. 2022 San Antonio Breast Cancer Symposium. Abstract GS3-02.
7. Sonke, G.S., et al., Primary outcome analysis of the phase 3 SONIA trial (BOOG 2017-03) on selecting the optimal position of cyclin-dependent kinases 4 and 6 (CDK4/6) inhibitors for patients with hormone receptor-positive (HR+), HER2-negative (HER2-) advanced breast cancer (ABC). Journal of Clinical Oncology, 2023. 41(17_suppl): p. LBA1000-LBA1000.
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