国际骨髓瘤工作组 (IMWG) 审查了截至2022年12月31日发表的数据，对2016年关于多发性骨髓瘤（MM）患者肾功能损害的管理建议进行了更新，于2023年7月在线发表于The Lancet Oncology。【肿瘤资讯】主要对MM患者肾功能损害的诊断、分期和治疗建议部分进行了整理，详情如下。
肾功能损害(Renal impairment，RI)是多发性骨髓瘤（MM）的主要特征之一，高达50%的MM患者在诊断时存在肾功能损害（定义为估计的肾小球滤过率 [eGFR] <60 mL/min/1.73 m²），且2~4%的患者需要透析。各研究中报告的肾功能损害发生率存在差异，可能部分归因于定义的不同。肾功能损害与MM患者总生存率下降和早期死亡风险增加有关。新诊断MM合并肾功能损害的患者相较于无肾功能损害的患者有更高的骨髓瘤进展或死亡的相对风险（相对风险比为1.07），而复发/难治性患者为1.20。蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和单克隆抗体等新疗法改善了患者的总生存期和肾功能，但在MM诊断时存在肾功能损害患者的总生存期仍低于无肾功能损害的患者。近年来MM新药的问世增加了患者在诊断时和复发/难治阶段的治疗选择，但必须对肾功能损害患者进行特殊考虑。
MM患者肾功能损害的诊断和分期
诊断：
在诊断和复发时及时发现肾功能损害对优化MM患者预后至关重要。IMWG将MM患者的肾功能损害定义为血清肌酐高于2mg/dL（170μmol/L）或由于MM导致的肌酐清除率受损（<40mL/min)。MM患者肾功能损害的潜在病因应根据算法进行鉴别（图）。同一患者可能同时存在一种以上免疫球蛋白相关或免疫球蛋白无关的肾脏疾病。24小时尿蛋白电泳和血清FLC（游离轻链）浓度的测定可能有助于诊断。结果不确定的患者可能需要进行肾活检（图）。
图 MM患者肾功能损害的鉴别诊断算法（CKD-EPI=慢性肾脏病流行病学协作组。eGFR=估计肾小球滤过率。FLCs=游离轻链）
分期：
eGFR可通过慢性肾脏病流行病学协作组织（CKD-EPI）公式计算。CKD分级可用于稳定型肾功能损害的分期（表1）。
表1 慢性肾脏疾病的分期
在急性肾损伤的情况下，可使用 "肾脏疾病：改善全球结局"（KDIGO）、"风险、损伤、衰竭、亏损和终末期肾病"（RIFLE）和 "急性肾损伤网络"（AKIN）标准（表2）。
表2 急性肾损伤分期
推荐：
MM合并肾功能损害的所有患者在诊断和疾病评估时均应测定血清肌酐、eGFR、电解质和FLCs，同时测定24小时尿液收集样本的总蛋白、尿蛋白电泳和免疫固定电泳（A级推荐）。如果发现非选择性蛋白尿（主要是白蛋白尿）或血清FLCs值低于500 mg/L，且无其他已知的肾功能损害加重的原因，如肾毒性药物、高钙血症、感染和脱水，则应进行肾活检以明确肾功能损害的原因，尤其是在皮下脂肪或其他组织中无淀粉样物质的情况下（B级推荐）。
CKD-EPI公式不含种族变量，应用于肾功能评估，CKD分期应用于血清肌酐浓度稳定的MM患者分类（B级推荐）。如果有条件，增加胱抑素C作为变量可改善CKD-EPI的计算（B级推荐）。所有MM患者均应测定β2-微球蛋白基线浓度（A级推荐）。对于急性肾损伤患者，应采用KDIGO、RIFLE和AKIN 标准（C级推荐）。
肾脏缓解标准
抗骨髓瘤治疗肾脏缓解标准：
MM合并肾功能损害患者治疗的首要目标是保持肾功能损害的可逆性，这与患者预后的改善相关。IMWG的抗骨髓瘤治疗肾脏缓解标准（表3）已被广泛认可，并在国际多项研究中用于评估肾脏缓解。如果存在生物组织学证实的AL淀粉样变性，应使用特定的肾脏缓解标准。
表3 抗骨髓瘤治疗肾脏缓解标准
推荐：
IMWG定义肾脏缓解的标准应同时用于临床试验和日常临床实践（B级推荐）。
支持治疗
MM引起的肾功能损害是一种医疗紧急情况，应该立即开始有效的抗骨髓瘤治疗，这一点至关重要。此外，所有怀疑骨髓瘤引起肾功能损害的患者都需要适当的支持治疗。支持治疗主要包括适当的液体水化，这对于改善因高钙血症导致患者液体消耗非常重要。
推荐：
高液体给药（至少≥3L/天或2L/m²/天）应与抗骨髓瘤治疗一起开始(B级推荐)。在逆转MM患者肾功能损害方面，尿液碱化似乎没有提供优势（B级推荐）。双膦酸盐类可降低高钙血症患者的钙浓度，但帕米膦酸盐和唑来膦酸均不该应用于MM伴重度肾功能损害患者（肌酐清除率<30 mL/min；A级推荐）。在接受慢性透析的患者中，如果无法将GFR率逆转至超过30 mL/min/1.73m²，可使用双膦酸盐治疗骨髓瘤相关骨病（D级推荐）。地舒单抗可能对高钙血症和肾损害患者有用，但应密切监测钙和磷酸盐浓度（B级推荐）。MM伴肾功能损害患者强烈建议避免使用肾毒性药物，如氨基糖苷类抗生素、肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻滞剂、呋塞米、非甾体抗炎药和造影剂（A级推荐）。
此外，多重用药在MM患者中很常见，尤其是存在合并症时，因此应特别注意抗骨髓瘤药物和合并用药的剂量调整。
机械方法
机械方法已用于MM合并肾功能损害患者，以快速降低血清FLCs浓度。抗骨髓瘤治疗对于减少恶性浆细胞产生单克隆FLCs至关重要。在常规化疗时代，血浆置换在改善患者预后方面的附加价值还没有定论。高截留量血液透析在清除FLCs方面更有效。与血浆置换相比，高截留膜与现代抗骨髓瘤治疗的结合可达超过两倍的血液透析独立率。
推荐：
由于单克隆管型肾病，即使在MM伴急性肾损伤AKI患者中，单纯机械方法也无法改善总生存期或血液透析依赖（B级推荐）。机械方法联合抗骨髓瘤治疗可提高透析独立率（C级推荐）。3个月时，高截留量血液透析和传统高通量血液透析之间的透析独立率没有差异（C级推荐）。
抗骨髓瘤治疗
MM患者的肾功能损害，尤其在早期，是一种潜在的可逆疾病，应立即治疗。新诊断MM合并肾功能损害的患者有很高的改善机率，而复发/难治性MM合并肾功能损害患者则更难处理。
大剂量类固醇为基础的治疗方案：
大剂量类固醇治疗方案包括类固醇剂量至少相当于160mg地塞米松4天。常用的治疗方案包括40mg地塞米松，给药4天，停药4天，在28天的周期内分3次给药，可使65%的患者产生肾脏缓解。
推荐：
大剂量地塞米松（口服或静脉给药）的推荐剂量为40mg/天（年龄≥75岁的患者为20mg），在治疗的第一个周期内进行3次脉冲给药，给药4天，停药4天，然后根据治疗方案进行给药（B级推荐）。
蛋白酶体抑制剂为基础的治疗方案：
以硼替佐米为基础的联合疗法是MM患者一线治疗的主流方案。由于硼替佐米不经肾脏代谢，并且越来越多的研究表明，以硼替佐米为基础的治疗方案可产生快速、深入的血液学和肾脏缓解，并可能逆转肾功能损害和透析依赖。卡非佐米是第二代蛋白酶体抑制剂，其组合方案对复发/难治性MM患者非常有效。肾功能正常的患者和不同程度肾功能损害的患者之间卡非佐米的静脉清除率、疗效和毒性没有差异。伊沙佐米是一种口服蛋白酶体抑制剂，用于复发/难治性MM患者，但伊沙佐米的肾脏清除率较低，对于肌酐清除率低于30 mL/min的患者，应从较低的起始剂量（3 mg）开始。
推荐：
基于硼替佐米的治疗方案仍是骨髓瘤相关肾损害治疗的基石（A级推荐）。硼替佐米应在3周/周期的第1、4、8和11天以1.3mg/m²的标准剂量开始给药（A级推荐），且应至少在治疗的第一个月给予大剂量地塞米松（B级推荐）。硼替佐米皮下给药的疗效与静脉给药相似（A级推荐）。硼替佐米为基础的三联治疗可能改善部分患者的肾脏结局，以确保疗效和毒性之间的最佳平衡（C级推荐）。卡非佐米在复发/难治性MM伴肾损害患者中安全有效（肌酐清除率≥15mL/min的患者中 A 级推荐；肌酐清除率<15mL/min的患者中 B 级推荐），且无需调整剂量。密切监测对于早期识别和及时管理卡非佐米相关肾脏并发症非常重要。对于肌酐清除率≥30mL/min的复发/难治性MM患者，伊沙佐米可以安全地与来那度胺和地塞米松联合给药（A级推荐）；对于肌酐清除率低于30mL/min的患者，适用较低的起始剂量3mg（B级推荐）。
免疫调节剂为基础的治疗方案:
沙利度胺是最早的抗骨髓瘤药物之一。沙利度胺不经肾脏消除，因此无需调整剂量。在新诊断的MM患者中，沙利度胺方案的预期肾功能恢复率高达75%，在复发/难治性MM患者中，预期肾功能恢复率为60%。来那度胺是第二代免疫调节剂，已被纳入MM的整个治疗过程，包括一线治疗和后续治疗。来那度胺可通过尿液排出，因此应根据肾功能情况决定剂量。剂量调整不会影响疗效，并能确保新诊断MM患者的安全。但患有淀粉样变性病和蛋白尿的患者应避免使用来那度胺。泊马度胺是第三代免疫调节剂，用于接受来那度胺治疗后复发/难治性MM患者。泊马度胺在肝脏中广泛代谢，活性药物的肾脏清除率极低。肾功能损害患者无需调整剂量，应在透析后使用。
推荐：
沙利度胺对MM伴肾功能损害患者有效（B级推荐），应在不调整剂量的情况下给药（A级推荐）。来那度胺联合地塞米松对MM伴肾功能损害患者有效且安全（B级推荐）。来那度胺应根据肌酐清除率进行剂量调整（B级推荐）；肌酐清除率低于 30mL/min 的患者，无论是否接受透析，每日最多可接受15mg（B级推荐）。泊马度胺联合地塞米松在复发/难治性MM伴肾功能损害患者中安全有效，包括接受透析的患者（肌酐清除率≥45mL/min的患者中为 A 级推荐；肌酐清除率<30mL/min为 B 级推荐）。
蛋白酶体抑制剂+免疫调节剂为基础的治疗方案：
硼替佐米-来那度胺-地塞米松的前期治疗可改善64% eGFR<60 mL/min患者和不需要自体造血干细胞移植患者的肾功能。硼替佐米-沙利度胺-地塞米松是MM合并肾功能损害患者一种有效且安全的治疗方案。
推荐：
在肌酐清除率低于 50mL/min 的患者中，包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和类固醇的三药方案在一线和首次复发时均可改善肾脏完全缓解率和生存结局（B级推荐）。对于肌酐清除率为30~59mL/min 的复发/难治性MM患者，与两药方案（例如硼替佐米-地塞米松和来那度胺-地塞米松）相比，三药方案（例如泊马度胺-硼替佐米-地塞米松和卡非佐米-来那度胺-地塞米松）可改善血液学和肾脏缓解率以及生存结局（B级推荐）。
单克隆抗体为基础的治疗方案:
引入单克隆抗体用于MM的治疗，作为新诊断患者的四联组合的一部分，以及作为疾病复发患者的三联组合的一部分，进一步提高了患者的疗效。
推荐：
达雷妥尤单抗联合地塞米松治疗MM伴肾功能损害患者安全有效，包括接受透析的患者（B级推荐）。对于肌酐清除率≥40mL/min（达雷妥尤单抗-硼替佐米-美法仑-泼尼松和达雷妥尤单抗-硼替佐米-沙利度胺-地塞米松）或≥30 mL/min（达雷妥尤单抗-来那度胺-地塞米松）的新诊断MM患者，达雷妥尤单抗为基础的治疗方案安全有效（B级推荐）。在复发/难治性MM伴中/重度肾损害（蛋白酶体抑制剂：达雷妥尤单抗-硼替佐米-地塞米松、达雷妥尤单抗-卡非佐米-地塞米松和 isatuximab-卡非佐米-地塞米松）或中度肾损害（免疫调节剂：达雷妥尤单抗-来那度胺-地塞米松，达雷妥尤单抗-泊马度胺-地塞米松和 isatuximab-泊马度胺-地塞米松）患者中，CD38单抗为基础的三药方案安全有效（B级推荐）。Elotuzumab–来那度胺–地塞米松在复发/难治性MM伴肾损害患者中耐受良好且有效（C级推荐）。
自体造血干细胞移植：
高剂量美法仑后自体HSCT仍然是符合条件的新诊断MM患者的标准治疗方案。自体HSCT在稳定的肾功能损害患者中是可行的，但在急性肾损伤患者中是不可行的。
推荐：
高剂量美法仑后自体HSCT治疗符合条件的新诊断MM和稳定肾功能损害患者是安全有效的(B级推荐)。根据肾功能损害的严重程度，可给予减量(100 mg/m²或140 mg/m²)或全剂量(200 mg/m²)的美法仑(C级推荐)。
抗体药物偶联物：
Belantamab mafodotin 是一种靶向 B 细胞成熟抗原 (BCMA) 的抗体偶联药物，在暴露于蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和抗 CD38 单克隆抗体后，对三类难治性患者具有抗骨髓瘤活性。DREAMM-2 研究的事后分析显示，根据肾功能，不同患者组间 belantamab mafodotin 的总缓解率、无进展生存期和毒性相似 (eGFR 90mL/min/1.73m² vs 60~89 mL/min/1.73m² vs 30~59 mL/min/1.73m²)。
XPO1抑制剂：
塞利尼索是一种XPO1抑制剂，用于复发/难治性MM患者，口服给药。IIb 期STORM研究的事后分析显示，在既往多线治疗（五药难治）的复发/难治性MM患者中，无论基线肾功能如何（肌酐清除率为20 mL/min至<40mL/min、40mL/min至<60 mL/min和≥60mL/min），塞利尼索–地塞米松的总缓解率相似；而高达67%的患者肌酐清除率明显增加。III 期 BOSTON 研究的亚组分析显示，与硼替佐米-地塞米松相比，塞利尼索-硼替佐米-地塞米松可显著改善复发或难治性MM伴不同肾功能水平（肌酐清除率 20mL/min至<40mL/min、40mL/min至<60mL/min、和≥60 mL/min）的总体缓解率。
CAR T细胞疗法：
靶向骨髓瘤细胞表面 BCMA 的CAR T 细胞已被批准用于复发/难治性MM，其在既往至少4线治疗后可显著改善三类难治患者的结局。idecabtagene vicleucel (KarMMA) 和 ciltacabtagene autoleucel (CARTITUDE-1) 的注册研究纳入了肾功能良好且肌酐清除率≥45mL/min和≥40mL/min的患者，这主要是由于使用氟达拉滨进行淋巴细胞耗竭。对2项不同抗 BCMA CAR T 细胞治疗的 I 期研究的汇总数据进行事后分析，结果显示肾功能不全 (eGFR 30~89 mL/min/1.73m²) 患者的 eGFR 得到改善，但与肾功能正常患者相比，其预后更差。另一报告包括7例复发或难治性MM患者，eGFR为15~29 mL/min/1.73m²，显示总缓解率为100%，肾脏缓解率为100%。对于 eGFR 为30~70 mL/min/1.73 m²的患者，由于肾毒性风险，氟达拉滨应降低至24mg/m²。此外对于eGFR < 30 mL/min/1.73m²的患者，并无给药建议。
双特异性T细胞衔接抗体：
双特异性 T 细胞衔接抗体是一种新的有前景的抗骨髓瘤免疫治疗，可在复发/难治性MM患者中产生深度和持久的缓解。Teclistamab 已获批用于复发性/难治性MM的治疗，而其他药物（例如 talquetamab或elranatamab）则接近获批。目前所有报告的研究均为肌酐清除率高于 40mL/min 且无显著肾毒性的患者，但在中/重度肾损害患者中进行的研究是非常值得期待的。
推荐：
Belantamab mafodotin 在复发/难治性MM伴中度肾损害患者中耐受良好且有效（C级推荐）。复发/难治性MM伴中/重度肾损害患者对塞利尼索为基础的治疗方案耐受良好且有效（C级推荐）。此外还需要更多的研究来确定 CAR T 细胞和双特异性 T 细胞衔接抗体在MM伴中重度肾损害患者中的安全性。Ciltacabtagene autoleucel 和 idecabtagene vicleucel 在肌酐清除率分别≥40mL/min 和 45mL/min 的患者中似乎是安全的，而 teclistamab 在肌酐清除率高于 40 mL/min 的患者中耐受性良好（C级推荐）。
肾移植
肾移植已经提供给少数符合条件的长期骨髓瘤控制和终末期肾功能损害的患者，这些患者以前接受过自体HSCT，结果令人鼓舞。尽管MRD检测可能不会在所有情况下的常规临床实践中进行；然而，专家鼓励在MM患者以及终末期肾功能损害患者的治疗中引入MRD检测，因为它是延长无进展生存期和总生存期的最佳预测指标。
推荐：
在转诊中心，对于适合接受肾移植的终末期肾损害和长期持续骨髓瘤控制（即MRD阴性2年）的患者，可以考虑进行肾移植（D级推荐）。
总结
MM患者合并肾功能损害的诊断和处理通常具有挑战性，需要多学科的方法。更新的临床实践建议阐述了骨髓瘤的治疗进展，以及在MM和肾功能损害患者的管理中引入新的药物和组合。综合因素使MM合并肾功能损害患者的预后评估变得复杂，应在未来的研究中加以解决，以优化临床实践和患者预后。现有研究的局限性涉及肾功能损害的定义和评估方法、将eGFR低于30 mL/min的严重肾功能损害患者排除在临床试验之外、不恰当地使用为评估CKD急性肾损伤患者的肾功能而开发的方程式，以及MM患者肾功能损害的鉴别诊断。关于肾功能损害患者的前瞻性数据(探索肾脏结果)很少，这些数据对于制定针对严重肾功能损害患者的强有力的管理建议至关重要。因此，专家们高度鼓励未来在这一领域开展研究。
多种治疗方案同时提供了骨髓瘤和肾脏缓解，并增加MM合并肾功能损害患者的存活率。然而，最佳疗法，尤其是对复发/难治性MM患者，尚未确定。
另外，一旦确诊应立即开始有效治疗至关重要，包括新一代免疫疗法在内的所有新药都可以用于肾功能损害的患者。不应阻止肾功能受损的患者接受有效的治疗方案。
Dimopoulos MA,et al. Management of multiple myeloma-related renal impairment: recommendations from the International Myeloma Working Group.Lancet Oncol . 2023 Jul;24(7):e293-e311.
doi: 10.1016/S1470-2045(23)00223-1.
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