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杨路博士：BRAFV600突变的晚期NSCLC患者或将迎来双靶治疗新选择

2023年11月07日

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本期解读文献：II期开放标签研究：Encorafenib联合Binimetinib治疗BRAFV600突变型转移性非小细胞癌症患者
本期解读嘉宾：北京大学第三医院-杨路博士
（第七届35under35优秀青年肿瘤医生）

观点

肺癌是我国发病率和死亡率均位居首位的恶性肿瘤。非小细胞肺癌是临床最常见的肺癌类型，占所有肺癌的85%。BRAF是丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶信号通路的关键分子。BRAF突变属于罕见突变，在NSCLC中约占1.5%-5.5%。该突变可基于信号通路机制和激酶活性分为3种不同的功能类别：I类为非RAS依赖型单体，如V600；II类为非RAS依赖型二聚体，涉及600以外的密码子（如K601E、L597等）；III类为RAS依赖型二聚体如G596R、D287Y等。其中以BRAF V600突变较为常见，占所有BRAF突变类型的30%-50%；而在BRAF V600突变中，BRAF V600E突变最为常见，约占90%。因此目前BRAF靶向治疗相关前瞻性临床研究均以BRAFV600E突变人群作为研究主体。目前，无论NCCN指南还是CSCO指南，BRAFV600突变的晚期NSCLC患者一线治疗选择推荐达拉非尼联合曲美替尼。本研究结果的公布给BRAFV600突变的晚期NSCLC患者带来了新的双靶治疗选择。

对比既往的研究结果，本研究的结果带给我们一些新的启示和思考。BRF113928研究是达拉非尼联合曲美替尼（D+T）治疗BRAFV600E突变晚期NSCLC患者的经典II期临床研究。BRF113928研究纳入了36例初治患者队列，客观缓解率（ORR）是64%（95%CI，46-79%），中位无进展生存期（PFS）是14.6个月（95% CI，7.0-22.1个月），中位总生存期（OS）是24.6个月（95%CI，12.3-NR）。在初治队列方面，康奈非尼（Encorafenib）联合比美替尼（Binimetinib）的数据结果略优，这种优势仍需要最后的PFS及OS数据进一步验证。另外，BRF113928研究中也纳入了57例经治患者，该队列的ORR率是63.2%（95%CI，49.3-75.6%），中位PFS是10.2个月（95% CI，6.9-16.7个月），中位OS是18.2个月（95%CI，14.3-NE）。由于两者均为II期临床研究，经治患者人数整体偏少，而且以上患者既往接受治疗的方案和线数存在差异，所以难以直接对比，结果之间的差异需要谨慎理解。今后，BRAFV600E突变晚期NSCLC患者在一线双靶治疗的选择将有望成为新的探索方向，另外靶向药的耐药机制和应对策略也是未来的重点探索方向。

在特殊人群方面，本研究纳入了少量脑转移患者。初治队列纳入4例（7%），经治队列纳入4例（10%）。在合并脑转移的初治患者队列中，康奈非尼联合比美替尼的ORR为100%（4/4），但是在经治患者中，ORR为0%（0/4）。由于入组人数较少，以上结果尚无法直接判断康奈非尼联合比美替尼对于脑转移病灶的治疗效果。目前对于BRAF突变NSCLC合并脑转移的患者没有大规模或前瞻性研究，未来期待这部分人群的真实世界结果。

最后，在不良反应方面，康奈非尼联合比美替尼的不良反应以胃肠道反应、疲劳等为主，脑出血是少见且严重的不良反应。因此对于用药患者需要谨慎选择，合并高血压、脑血管疾病、胃肠道疾病的人群要注意该药的剂量选择和不良反应管理工作。

杨路

主治医师

北京大学第三医院肿瘤化疗与放射病科
现任科室科研秘书、罕见病团队秘书
北京协和医学院临床博士
主要从事胸部恶性肿瘤的内科诊疗及临床转化研究。至今已发表SCI论文20余篇，30分以上1篇，10分以上3篇；其中以第一及共一作者身份发表SCI文章9篇，累计影响因子55分，Q1区杂志3篇，10分以上2篇，包括：Theranostics、BMC Medicine等杂志。
参与国家级课题2项，主持国自然青年课题1项、横向课题1项。
在WCLC、AACR、ESMO等会议上壁报展示累计8次。
作为Key Sub-I参与多项多中心临床研究。
曾获北京协和医学院博士创新基金、北京协和医学院优秀毕业生等荣誉。

Phase II, Open-Label Study of Encorafenib Plus Binimetinib in Patients With BRAFV600-Mutant Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer.

II期开放标签研究：Encorafenib联合Binimetinib治疗BRAF^V600突变型转移性非小细胞癌症患者

来源：JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

目的

在BRAF^V600E/K突变的晚期黑色素瘤患者中，康奈非尼联合比美替尼具有显著的治疗疗效和不错的药物耐受性。因此研究者拟进一步在BRAF^V600E突变的晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者中探索康奈非尼联合比美替尼的疗效与安全性。

方法

在这项正在进行的开放的单臂II期临床研究中，BRAF^V600E突变晚期NSCLC患者接受康奈非尼450mg qd及比美替尼45mg bid治疗，每28天为一个治疗周期。研究的主要目标是由独立影像评审专家判定的疾病缓解率（objective response rate, ORR），次要研究目标为疾病缓解时间（duration of response, DOR）、疾病缓解率（disease control rate, DCR），无进展生存时间（progression-free survival, PFS），总生存时间（overall survival, OS），至缓解时间（time to response, TTR）和安全性。

结果

到数据截止时，一共98例BRA^FV600E突变晚期NSCLC患者（59例初治和39例经治）接受康奈非尼联合比美替尼治疗。康奈非尼的中位治疗持续时间是9.2个月，比美替尼是8.4个月。由独立评审专家评定的ORR方面，初治的患者75%（95% CI，62-85%）；经治的患者ORR是46%（95% CI，30-63%）。初治患者组的mDOR尚未达到（95%CI，23.1-NE），经治患者组的mDOR是16.7个月（95%CI，7.4-NE）。初治患者组的24周后疾病缓解率是64%，经治患者组是41%。初治患者组的中位PFS尚未达到（95%CI，15.7-NE），经治患者组是9.3个月（95%CI，6.2-NE）。常见的不良反应包括恶心（50%），腹泻（43%）和疲劳（32%）。因不良反应导致减量的患者共24例（24%），长期停止使用康奈非尼和比美替尼的患者共15例（15%）。有1例患者出现了不良反相关的5级颅内出血。本文提供的数据可在PHARPOS界面上进行交互可视化呈现。

结论

无论初治还是经治的BRAF^V600E晚期NSCLC患者，康奈非尼联合比美替尼的联合治疗显示出了显著的治疗疗效。本研究观察到的不良反应谱与黑色素瘤适应症获批研究中观察到的不良反应情况保持一致。

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