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十邑论坛第213期｜走近ASCO研究进展：晚期结直肠癌治疗的困惑和突破

2023年10月17日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会（ASCO）研究。本期十邑论坛带来了俄亥俄州立大学詹姆斯癌症中心的Alex kIM教授在今年ASCO大会上所分享的手术在晚期结直肠癌中的作用，【肿瘤资讯】特邀福建省肿瘤医院苏丽玉教授进行相关研究解读。

苏丽玉解读

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苏丽玉

主治医师
福建省肿瘤医院腹部内科

众所周知，结直肠癌给人类带来了巨大的疾病负担，已成为全球重大公共卫生问题。流行病学数据显示，全球每年约有150万例新发的结直肠癌病例，因该病死亡的病例约有5万例，其中约有10%的患者是因疾病负担而死亡。既往三十年中，尽管在结直肠癌病灶的局部控制方面取得了显著的进展，但是，令人遗憾的是对于结直肠癌远处转移的控制仍然乏力，晚期结直肠癌患者的5年总生存（OS）依然难以令人满意。与此同时，令人担忧的是晚期结直肠癌患者中，年轻患者的比例呈现迅速增加的态势。大约10年前，Jan Frankel教授根据结直肠癌患者的主要转移部位，例如：肺、肝、腹膜，进行了患者人群的划分，并对这些人群接受单一治疗的预后进行了较好的分析。彼时，这些患者的预后极差（图1），然而，如今在该治疗领域已取得了长足的进展。在此，我们将对这些进展进行分析。

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图1: Jan Frankel教授的研究分析

晚期结直肠癌原发肿瘤治疗进展：不建议进行手术切除

在原发肿瘤的治疗中，既往十年主要进行了三项研究，分别是 2021年发布的JCOG 1107（iPACS）研究、2022年在美国临床肿瘤学（ASCO）大会上所发布的Synchronous研究以及CAIR04研究。

JCOG 1107（iPACS）研究是多中心、随机、开放标签的Ⅲ期研究，主要是对比的是结直肠癌患者在原发灶切除术（PTR）后化疗和单纯化疗的总生存情况。研究一共纳入了165里患者，其中84例为实验组，81例为对照组。不幸的是在进行中期分析时，由于未显示出OS的改善，导致研究提前中止，而且，在研究组中观察到患者具有更高的并发症发生率和死亡率。当然，这一点在Synchronous研究中亦得到了证实（图2）。

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图2: JCOG 1107（iPACS）研究和CAIRO4研究

CAIR04研究是一项随机对照研究，主要针对同时性转移的患者，进行姑息性原发肿瘤切除的观察。研究者将204例患者随机分配至研究组和对照组。其中，研究组患者为101例，对于这些患者先进行原发肿瘤切除，随后进行全身治疗。对照组患者为103例，对于这些患者仅进行全身治疗。该研究的主要研究终点是总生存期。不幸的是，与JCOG 1107（iPACS）研究和Synchronous研究一样，研究组患者并未得到生存获益，而且，这些患者还出现了60天内死亡率增加的情况。因此，对于不可切除的转移性结直肠癌，不建议进行手术切除，但是，是否将其与其它治疗手段相结合，将在未来进行讨论。

晚期结直肠癌肝转移的治疗进展：HAIC不仅仅可以使用氟尿嘧啶治疗

对于晚期结直肠癌肝转移，从外科的角度，主要的治疗手段是通过手术切除肝转移瘤，同时，亦可选择肝动脉灌注化疗和肝移植。早在20世纪60年代，肝动脉灌注化疗就已在全球范围内启动，其中，就包括我国的国家癌症研究所（NCI）。在探索的过程中，两项单中心的研究结果提示，对于临床反应分数高且无法手术切除肝脏转移灶的患者中，在术后使用肝动脉灌注化疗具有辅助治疗作用。患者的切除转化率增加，无进展生存期（PFS）亦得到了改善。不幸的是，目前尚未进行过Ⅲ期临床研究。

HARVEST研究是一项结直肠癌肝转移切除术，术后采取全身辅助化疗联合或不联合肝动脉氟尿嘧啶灌注的前瞻性、随机对照研究，研究的主要终点是无复发生存期（RFS）。尽管，使用HAIC具有改善的趋势，但是，这种改善不具有显著性。此外，由于氟尿嘧啶的生产商和药物的供应问题，研究不得不提前结束。在亚组分析中，多发肝转移（P＜0.01)的患者可以从辅助HAIC治疗中获益。令人遗憾的是，目前美国出现了氟尿嘧啶的短缺，不过，该研究结果对于晚期结直肠癌肝转移患者的治疗，提供了一个非常好的视角。目前，奥沙利铂在美国已经过了专利期，但是，基于奥沙利铂在肝脏中的代谢和清除能力，使得我们通常还是使用氟尿嘧啶。

PRODIGE 43-PACHA1是一项随机Ⅱ期研究，该研究评估了辅助HAIC奥沙利铂联合静脉化疗对于具有肝脏高复发风险的结直肠癌患者的疗效，研究的主要终点是肝脏RFS。在该研究中，HAIC组的RFS得到了显著改善，但是，不幸的是两组在复发模式或失败部位方面并没有差异。有趣的是，在该研究中，大多数HAIC泵均是经皮放置，而非通过手术放置。在美国100%的HAIC泵都是通过手术放置，考虑到奥沙利铂的药代动力学，可知研究组的毒性更高。尽管如此，但是，该研究亦提示我们HAIC泵可使用的药物不仅仅是氟尿嘧啶，奥沙利铂亦是一个可行的治疗方案。

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图3: HAIC治疗的探索

晚期结直肠癌的腹膜转移：腹膜转移还需探索新的治疗方法

在所有转移中，发生腹膜转移的结直肠癌患者的预后最差。为此，COLOPEC研究、PROPHYLOCHIP-PRODIGE15研究以及HIPECT4研究，均观察了腹腔热灌注化疗（HIPECT）对于高风险或已知小体积转移性疾病患者的预防和辅助治疗作用。令人遗憾的是，除了HIPECT4之外，其它研究结果并未观察到显著的治疗效果。因此，目前在该领域并不推荐进行HIPECT治疗。

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图4: COLOPEC研究、PROPHYLOCHIP-PRODIGE15研究以及HIPECT4研究

此外，PRODIGE 7研究在2019年首次公布时，就成为了头条新闻，研究结果表明，尽管添加了HIPEC，但是，仅通过肿瘤细胞减灭术，即可改善总生存。除此之外，就是向腹腔内注射Radspherin（放射性核素）。该治疗手段是通过使用放射性核素镭－233（radium-233）标记的微粒，通过腹腔内注射的方式，针对腹腔内癌细胞或转移瘤进行治疗。这是对腹膜转移患者进行肿瘤细胞减灭术和HIPEC后的一种介入治疗。在确定了治疗剂量后，研究者对于该治疗手段的有效性、安全性和耐受性进行了探索。在该研究中，一共纳入了23例患者，中位OS尚未达到。对于那些以7MBq剂量进行治疗的患者，药物相关不良事件发生率少，也未出现任何复发或再发情况。

这些研究结果提示我们，尽管，我们进行了腹膜内治疗的验证，但是，腹膜转移的治疗手段还在不断开发之中。

总体而言，手术对于晚期结直肠癌也具有一定的作用，具有一定的安全性，亦可显著降低复发率，多模式治疗也的确可以改善患者预后。

大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。

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责任编辑：Jelly
排版编辑：xiaodong

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