全球范围内，乳腺癌位列女性恶性肿瘤发病率和死亡率第一位1。在我国，<40岁乳腺癌患者的比例占12%，而在美国仅为6.2%，与西方国家相比，中国年轻乳腺癌患者占全体患者的比例较高2。在乳腺癌的易感基因突变中，BRCA1/2基因胚系突变最为常见3-4。
长海医院、中山大学孙逸仙纪念医院、及中山大学肿瘤防治中心数据显示，≤35岁的年轻乳腺癌患者占全部患者的10.3%，且较多单身或未生育5。
在当今，肿瘤治疗的进步虽然改善了乳腺癌患者的长期生存，但在中国，乳腺癌患者发病年龄早，随着现代社会生育年龄的延后、计划生育政策的逐渐放开，很多乳腺癌的患者在确诊后仍然又强烈的生育愿望。
今天我们请到了海军军医大学附属长海医院的李恒宇教授以及海军军医大学附属长海医院的颜宏利教授来共同就年轻乳腺癌生育方面问题进行探讨。
乳腺癌患者生育会影响乳腺癌的复发吗？
李恒宇教授：有研究显示妊娠并不会影响患者的无病生存期 (Disease Free Survival, DFS)及总生存期 (Overall Survival, OS)，终止妊娠也不会提高患者的DFS6；并且也不会增加BRCA1/2突变患者卵巢癌的发病风险7。
您在临床中是否有感觉乳腺癌患者生育需求逐渐增加？
李恒宇教授：我国乳腺癌患者发病年龄较早，加之现代社会生育年龄延后，并且我国计划生育政策进一步逐渐开放都提升了乳腺癌患者的生育需求。但是也有研究显示8，和普通人群相比，乳腺癌患者确诊后妊娠的可能性降低了60%，妊娠率仍然很低。
生育需求逐渐增加，为什么现阶段妊娠率仍然这么低呢？
李恒宇教授：在乳腺癌治疗的角度，HR+的乳腺癌患者通常会在确诊后接受5-10年的内分泌治疗，结束时可能已经处于围绝经期甚至绝经后期。相较与老年的患者，年轻乳腺癌患者Luminal B型和三阴性占比更高，T、N分期也会更高；Grade Ⅲ和淋巴管浸润的患者也会更多，ER阳性率更低，HER2阳性率更高，BRCA突变率也更高，这就导致了针对年轻乳腺癌患者，需要采取手术、化疗和内分泌治疗等综合治疗的手段，也就同时带来了包括卵巢功能损伤等近期、远期的不良反应。
颜宏利教授：女性的卵泡自出生后不再增加，共约30万个，而化疗药物的细胞毒性会造成卵泡凋亡以及卵巢间质和血管的损伤，从而造成卵巢早衰、不孕和更年期的提前。从经过治疗的乳腺癌患者人工流产率高于未接受治疗的人群可以看出，患者以及医师对治疗后患者妊娠的安全性仍然持不确定态度。中国医学科学院肿瘤医院统计，年轻乳腺癌接受生育力保护治疗的比例仍然较低，仅有1.9%9。
2022YBCC投票中，对有生育需求的乳腺癌患者，无论ER状态，激素刺激的辅助生殖是否会影响患者复发风险，专家们选择不确定的都在49%以上，态度都非常谨慎，那么颜宏利教授，现阶段针对患者的生育力保护方案有哪些呢？
颜宏利教授：生育力保护可以分为冻存技术和药物干预两个方面，现在比较成熟的冻存技术包括胚胎冷冻、卵母细胞冷冻，未成熟卵母细胞体外培养成熟(IVM)以及卵巢组织冻存技术。长海医院在个体化精准诊疗、采用不同的促排卵方案微刺激自然周期、高龄和卵巢功能低下不孕诊疗等方面处于国际领先地位。开展了体外受精-胚胎移植、未成熟卵子体外培养等技术。
另外一方面就是药物的干预，也包括了化疗时需要选择合适的化疗方案或者是应用GnRHa进行卵巢功能保护。对于早期HR+/HER2-乳腺癌术后年轻患者，无环磷酰胺辅助化疗方案的月经恢复率较高、无病生存率也不低、总体生存率是相似的、妊娠的成功率也较高10。化疗期间应用GnRHa类的药物则是另一种药物干预的方法，因为GnRHa可以在进行卵巢抑制的同时起到卵巢保护的作用。
现阶段生育力保护相关的指南有哪些？
李恒宇教授：多项国内外指南、共识，如CBCS、NCCN、BCY5都明确表示，在化疗开始前，所有女性都应该被告知治疗相关闭经和过早绝经的风险、对生育的潜在影响，了解患者的生育需求，针对想保有生育能力的女性，应当向相关专家咨询意见。针对绝经前患者，也都有推荐在化疗应用时，联合应用GnRHa来保护患者的卵巢功能，降低卵巢早衰风险，减少对生育功能的损害。多项研究使用GnRHa用于卵巢保护采用的方案为：在化疗前2周开始使用GnRHa，直至化疗结束后2周给予最后一剂药物。
如果要进行GnRHa，剂型的选择？
李恒宇教授：国内研究显示，GnRHa3月剂型和1月剂型在化疗结束后的6个月和12个月的AMH恢复率及月经恢复率是相当的11，YBCC多数专家也认为3月剂型和1月剂型均可以作为卵巢保护的选择12。如若患者有减少注射、来院次数或诊疗便捷的需求，则可考虑3月剂型的GnRHa。
那么患者在治疗多久后才能妊娠呢？
李恒宇教授：乳腺癌患者的妊娠虽然不影响复发的风险，但是考虑到治疗的影响，乳腺癌患者仍然是要选择一个合适的妊娠的时机。今年POSITIVE49研究初步结果发布显示，暂时的中断内分泌治疗不影响患者的短期疗效，但是因为内分泌辅助治疗的时间普遍为5-10年，所以结果还有待观察和考虑。最佳的妊娠时间仍然需要综合考虑患者的状况，但是建议年轻乳腺癌患者尽可能在复发高峰年限，也就是两年，过后再考虑妊娠。
那么不同患者卵巢保护推荐的时机是什么呢？
李恒宇教授：
(1)乳腺原位癌患者手术和放疗结束后；
(2)淋巴结阴性的乳腺浸润性癌患者手术后2年；
(3)淋巴结阳性的乳腺浸润性癌患者手术后5年；
(4)不应在放疗、化疗、内分泌治疗或靶向治疗期间或半年内怀孕；
(5)鉴于卵巢功能随着年龄增长逐渐下降亦不宜过分推迟奸娠时间；
(6)目前阶段无论患者的激素受体状态如何，都不鼓励基于激素的避孕措施。
那么最后，由二位专家共同总结一下，如果绝经前乳腺癌患者有生育需求，我们该怎么做：
1、应告知所有绝经前患者化疗对生育力的潜在影响，并询问其怀孕的愿望；
2、可能希望未来怀孕的患者应在化疗和或内分泌治疗之前转诊给生育专家；
3、告知患者生育力保存的时机和时长、技术选择肿瘤治疗后怀孕成功率；
4、尽管化疗会引起闭经，但<35岁患者通常在辅助化疗后2年内恢复月经；
5、月经和生育能力不一定相关。用他莫昔芬患者无月经不一定意味着不孕；
6、月经的存在并不能保证生育能力。目前关于化疗后继续生育的数据有限；
7、有短期研究提示，ER阳性疾病患者GnRH激动剂生育能力保护结果矛盾；
8、绝经前患者(无论HR状态)辅助化疗期间GnRH激动剂保护卵巢功能；
9、根据患者的治疗需求，应用合适剂型的GnRHa以进行卵巢保护。
海军军医大学上海长海医院甲乳科主任、党支部书记 长江学术带乳腺联盟（YBCSG）副主任委员、秘书长 中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会 常务委员 中国优生优育协会生育力保护与修复专委会 常务委员 中国抗癌协会肿瘤异质性与个体化治疗委员会 委员 中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组 青年委员 上海抗癌协会乳腺癌专业委员会 委员 上海临床流行病与循证方法学组 委员 Clinical Cancer Bulletin 高级编辑(Senior Editor) 《中华乳腺病杂志》编委 主编《恶性肿瘤诊断与治疗前沿》等专著；执笔专家共识两篇 2022年赴印尼执行“和谐使命-2022”任务，荣立个人三等功两次 2022-2023年以通讯（含共同）作者发表SCI论文影响因子110分
海军军医大学第一附属医院生殖中心主任，全军优生优育研究所副所长，全军军人精子库（长海）负责人，遗传性肿瘤筛查防治与基因阻断中心副主任中国优生优育协会生育力保护与修复专业委员会主任委员，国家人类辅助生殖技术专家委员会评审专家
主要从事遗传病的基因诊断、胚胎植入前筛查和遗传咨询，主持国家科技重大专项子课题、“863”课题、“973”子课题、国家自然科学基金（8项）等课题二十余项。发表SCI论文60余篇，出版《染色体、基因与疾病》、《早发性结直肠癌》等专著6部
第一或主要完成人获上海市自然科学二等奖，上海市医学科技奖二等奖，军队科技进步二等奖、中华青年科技奖等奖项
获日本癌症学会“青年科学家”奖、上海市“浦江人才”、上海高校优秀青年教师、东方学者特聘教授提名奖，学校“5511”人才、学习成才标兵等荣誉
其他学术任职包括：上海基因健康委员会常务委员, 中华医学会上海检验分会分子诊断组副组长，上海医学会生殖医学分会委员、上海医师协会生殖医学分会委员等
1、 WHO 2020 Cancer Report
2、 GLOBALCAN 2020
3、 Zang F, Ding X, Chen J, et al. Prevalence of BRCA1 and BRCA2 pathogenic variants in 8627 unselected patients with breast cancer: stratification of age at diagnosis, family history and molecular subtype. Breast Cancer Res Treat. 2022;195(3):431-439.
4、 Sun J, Meng H, Yao L, et al. Germline Mutations in Cancer Susceptibility Genes in a Large Series of Unselected Breast Cancer Patients. Clin Cancer Res. 2017;23(20):6113-6119.
5、 Yang Y, Wei W, Jin L, et al. Comparison of the Characteristics and Prognosis Between Very Young Women and Older Women With Breast Cancer: A Multi-Institutional Report From China. Front Oncol. 2022;12:783487. Published 2022 Feb 24.
6、 Azim HA Jr, Kroman N, Paesmans M, et al. Prognostic impact of pregnancy after breast cancer according to estrogen receptor status: a multicenter retrospective study. J Clin Oncol. 2013;31(1):73-79.
7、 Gronwald J, Glass K, Rosen B, et al. Treatment of infertility does not increase the risk of ovarian cancer among women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. Fertil Steril. 2016;105(3):781-785.
8、 Lambertini M, Blondeaux E, Bruzzone M, et al. Pregnancy After Breast Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Oncol. 2021;39(29):3293-3305.
9、 巨洁,张罗欣,岳健,朱安婕,王佳玉,罗扬,马飞,张频,李青,袁芃,徐兵河.年轻乳腺癌患者生育需求现况调查[J].中华肿瘤杂志,2020,42(5):408-412
10、 Yu KD, Ge JY, Liu XY, et al. Cyclophosphamide-Free Adjuvant Chemotherapy for Ovarian Protection in Young Women With Breast Cancer: A Randomized Phase 3 Trial. J Natl Cancer Inst. 2021;113(10):1352-1359.
11、 陈木兰,林海燕,吴凡,王丽莉,黄伟炜,李娜妮,黄静.亮丙瑞林对乳腺癌患者化疗期间卵巢的保护作用[J].中国临床药理学杂志,2021,37(19):2581-2583.
12、 中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会,中国抗癌协会乳腺癌专业委员会,中华医学会外科学分会乳腺外科学组.中国年轻乳腺癌诊疗专家共识（2022）[J].中华医学杂志,2023,103(6):387-403.
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