Robertson教授访问浙江邵逸夫医院乳腺外科
Robertson教授访问湖南湘雅二院乳甲外科
Robertson教授参与中美乳腺高峰论坛
6月16日号下午，John Robertson教授和国内多名乳腺癌领域专家一齐拜访浙江邵逸夫医院乳腺外科，王林波主任介绍了科室基本构架和病人诊治随访情况，John Robertson教授进行点评，并比较了中英两国在乳腺癌患者分层诊治方面的差异：中国的乳腺癌患者术后都由手术医院进行随访，而在英国，大型医院会更倾向于将一些低危，预后良好的患者的随访安排在在基层或社区医院进行。
6月17日上午，中外专家组一齐拜访了湖南湘雅二院乳腺外科，周恩相主任进行了科室介绍，同时专家组一起就乳腺癌手术治疗相关问题进行讨论交流。
主题研讨会精彩内容回顾－杭州站
杭州站主题研讨会由浙江省肿瘤医院王晓稼教授担任大会主席，内容设置与长沙站大致相同，浙江大学附属第二医院邓甬川教授和浙江大学附属第一医院傅佩芬教授等乳腺癌知名专家分别进行了专题讲座。“名家中国行”活动给国内外专家提供了互相交流讨论的平台，就中外治疗模式的异同进行交流，有利于相互学习提高，同时主题研讨会的设置，让大家针对分子分型时代的乳腺癌治疗中某一个专题进行讨论，有利于更加深入的学习。院内参观和专题讨论都进展非常顺利，大家满心期待而来，满载而归，实现了举办本次会议的初衷－为提高中国乳腺癌的诊疗水平而努力！
主题研讨会精彩内容回顾－长沙站
名家中国行长沙站邀请到复旦大学肿瘤医院的邵志敏教授和中南大学湘雅医院的唐利立教授共同担任大会主席，来自湖南、广西、云南、湖北等地的七十多位乳腺癌肿瘤专家参与了本次会议。大会上半场以专题讲座为主，John Robertson教授和大家分享了“激素受体阳性转移性乳腺癌治疗策略”，湖南省肿瘤医院的欧阳取长教授为大家盘点了“2016年ASCO晚期乳腺癌内分泌治疗最新进展”，本专场上国内外专家和全体与会人员就“激素受体阳性转移性乳腺癌治疗热点问题”展开激烈讨论。大会下半场由中南大学湘雅二医院的周恩教授主持，云南省肿瘤医院的聂建云教授和湖南省人民医院张超杰教授分别进行了“激素受体阳性转移性乳腺癌治疗中国经验”的病例分享。以下为大家详细呈现会议精彩内容。
专题讲座1：绝经后激素受体阳性转移性乳腺癌治疗策略
讲者：John Robertson教授 英国诺丁汉大学外科主任
图. John Robertson教授 专题讲座
John Robertson主要从3个方面介绍了目前绝经后激素受体阳性（HR＋）晚期乳腺癌患者的治疗挑战：1. 哪些患者应该给予内分泌单药治疗？2. 如何安排内分泌药物的使用顺序？3.哪些患者应该给予内分泌治疗联合生长因子抑制剂或化疗？
1. 哪些患者应该给予内分泌治疗－绝经后ER＋晚期乳腺癌的一线治疗选择
晚期乳腺癌不可治愈。晚期乳腺癌患者的全身治疗主要以延长患者的无进展生存期(progression-free survival，PFS)及总生存期(overall survival，OS)、提高其生活质量为目的。因此，应优先选择疗效好且不良反应尽可能轻的治疗方案。2014年ESO-ESMO ABC-2共识推荐，对于HR＋、无病间期较长、肿瘤进展缓慢、无症状或轻微症状内脏转移的晚期乳腺癌患者应首选内分泌治疗，而非化疗。对于HR+、Her2－的MBC，绝大部分患者并没有威胁生命的内脏转移，如仅合并骨、软组织转移，无明显症状的内脏转移的患者，内分泌治疗是首选的一线治疗方案，在美国，晚期一线使用内分泌治疗的比率高达90%。仅少部分患者可能伴有危及生命的内脏转移，才会考虑一线化疗。绝经后ER＋MBC患者一线治疗模式如下图。
2. 如何安排内分泌药物的使用顺序？
在前面介绍的哪些患者应该给予一线内分泌治疗，但一个不可避免的话题就是内分泌治疗的耐药。因此，如何安排各类内分泌治疗药物使用次序尤为重要。Confirm试验已经证实氟维司群500mg对比氟维司群250mg提高了PFS（6.5个月vs 5.5个月，HR=0.80，95%Cl，0.68－0.94，P=0.006），同时患者还得到了OS的获益（HR=0.81，95%Cl，0.69－0.96，Nominal P=0.016，这是唯一一个通过提高剂量获得PFS和OS获益的内分泌药物，更为重要的是，剂量的提高并没有带来更大的副作用。后续的China COMFIRM研究也证实了Confirm试验的结果。目前，对于绝经后ER＋晚期乳腺癌患者的管理模式如下图，通常我们会辅助治疗选用非甾体类的AI，进展后应换用另一种作用机制的药物，因此一线氟维司群是一个很好的治疗选择。
此外，氟维司群也可以考虑用于初诊的晚期乳腺癌的一线内分泌治疗。由他牵头开展的一个II期临床研究，在初诊的晚期患者的一线内分泌治疗中，采用氟维司群500mg对比阿那曲唑1mg，结果显示，氟维司群可以显著延长患者的疾病进展时间（23.4个月vs 13.1个月，HR=0.66，95%Cl, 0.47-0.92，P=0.01）,同时也观察到了患者OS的获益（54.1个月vs 48.4个月，HR=0.70，95%Cl，0.50－0.98，P=0.041）。
3. 哪些患者应该给予内分泌治疗联合生长因子抑制剂或化疗？
近年来对内分泌治疗耐药的探索以及新药的出现，内分泌治疗联合靶向治疗用于克服内分泌耐药或用于晚期一线治疗都取得了很好的成果。
BOLERO-2研究在HR＋，NSAI治疗后复发或进展的晚期乳腺癌患者中比较了依维莫司（EVE，10mg/d）联合依西美坦（EXE，25mg/d）与安慰剂联合依西美坦的疗效。EVE＋EXE相比安慰剂＋EXE可以延长患者PFS（6.9m vs 2.8m，HR＝0.43， 95%CI， 0.35-0.54， P＝1.4 x 10 -15），但这样的显著差异，专家认为是因为对照组疗效太差，而非试验组太好。并且，该联合治疗方案毒副反应大，患者不易耐受，临床较少使用。此外，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗也显示出很好的疗效。如Palbociclib联合来曲唑治疗ER+/HER2-的初治晚期乳腺癌，相比与来曲唑单药可以显著延长PFS，近期发布的III期研究PALOMA-2肯定了前期研究的结果。PALOMA-3研究中，Palbociclib联合氟维司群相比与氟维司群单药，亦显著延长了患者的PFS。因此，在后续的研究中，无论是ER＋晚期患者的一线治疗、二线或后续治疗都可以考虑内分泌联合新的靶向药物。如下图所示，显示了绝经后ER＋MBC患者治疗的新模式。
总结：
1. 哪些患者应该给予内分泌治疗？
一线治疗，无构成生命威胁的转移，都应该优先选用内分泌治疗，二线和三线治疗中，要考虑患者一线内分泌治疗的敏感性，有选择性的推荐患者进行后续内分泌治疗。
2. 如何安排内分泌药物的使用顺序？
如上面的附图，一般的使用原则是，首次治疗的药物出现耐药后应选用另一种作用机制的内分泌治疗药物，最佳的药物使用顺序仍需要更多研究。但须强调的是，疗效更好的药物应该用在前面，尽可能延长患者的后续治疗时间。
3.哪些患者应该给予内分泌治疗联合生长因子抑制剂或化疗？
目前主要在耐药的患者中进行内分泌治疗联合靶向治疗，仍需要更多的针对耐药机制的研究来指导后续最佳的治疗选择。
在讲座后的讨论环节中，国内外专家就HR＋转移性乳腺癌治疗的热点问题展开激烈讨论。
图. John Robertson教授和国内专家共同讨论
现场专家就一线内分泌耐药后的治疗对策，以及内分泌治疗耐药的患者是否应该重新穿刺活检等问题进行讨论。John Robertson 教授认为如果患者耐药后，我们能很容易的进行活检，那么进行再次活检是有意义的；但如果再次活检有困难，我们就需要考虑到活检的风险。再次活检对于我们了解肿瘤的生物学行为是有帮助的，但并不是必须要做的。近年来，在克服内分泌耐药上，我们有一些进展，但仍不十分显著。内分泌耐药后的治疗策略取决于患者既往内分泌治疗的疗效：一类是对既往内分泌治疗敏感的患者，这类患者从后续的内分泌治疗中获益的可能性很大，药物的选择上，我们通常换用另一类作用机制的药物，如患者既往接受过AI治疗，进展后我们可能会换用ER受体下调剂如氟维司群（500mg），反之亦然。另一类是对一线内分泌治疗不敏感的患者，也是临床上比较棘手的，我们称之为原发耐药，这类患者如果没有构成生命危险的脏器转移，还是可以继续尝试内分泌治疗，虽然获益的可能性会小一些，但还是值得尝试。此外，这类患者可以尝试内分泌治疗联合靶向治疗，如来曲唑或氟维司群（500mg）联合CDK4/6抑制剂palbociclib。
专题讲座2 ASCO晚期乳腺癌内分泌治疗最新进展
讲者：欧阳取长教授 湖南省肿瘤医院
图. 欧阳取长教授 专题讲座
2016年的ASCO大会上，ER阳性乳腺癌内分泌治疗的重要研究进展主要有以下3项研究：1. MA.17R研究； 2. PALOMA-2研究；3. PALOMA-3 研究中患者的ctDNA ESR1突变与疗效的关系。
1. MA.17R研究
目前，绝经后HR＋早期乳腺癌的辅助内分泌治疗推荐的治疗时长为5年AI或他莫昔芬序贯AI。本次大会报道的MA.17R研究，证实绝经后HR＋的早期乳腺癌，在完成5年辅助内分泌治疗的基础上（AI或他莫昔芬序贯AI），再延长使用来曲唑直至10年，对比安慰剂，可以显著降低患者的复发风险。
2. PALOMA-2研究
PALOMA-2研究目的是进一步验证PALOMA-1的结果。研究结果再次证实，对于初诊的绝经后ER＋HER2－晚期乳腺癌患者，Palbociclib联合来曲唑相对于来曲唑单药，可以显著延长PFS（24.8m vs 14.5m；HR=0.58，95%CI，0.46–0.72, P<0.000001）。
3. PALOMA-3 研究中患者的ctDNA ESR1突变与疗效的关系
ESR1突变存在以下特点：原发灶有别于转移灶，突变大多数都发生在转移性乳腺癌患者中；突变形式多样（38％的患者携带多种形ESR突变位点）；ESR1和PIK3A呈现联动突变现象。SoFEA 研究发现，ESR1突变的病人对氟维司群依然有效，而对依西美坦则无效。从PALOMA-3研究看出，既往用过AI的病人发生ESR1突变的概率更高，CDK4/6抑制剂联合氟维司群对比氟维司群单药能够提高PFS；无论患者 ESR1 的突变状态，应用Palbociclib联合氟维司群都可以获得较好的疗效。
病例分享及讨论
图. 聂建云教授 病例分享
云南省肿瘤医院聂建云教授分享了一例LuminalA型晚期乳腺癌患者，一线AI治疗原发耐药，接受二线氟维司群500mg治疗，目前患者已经服药34个月，仍未进展。
图. 张超杰教授 病例分享
湖南省人民医院张超杰教授分享了一例LuminalA型乳腺癌患者，既往接受过辅助他莫昔芬治疗，进展为IV期并合并骨转移，一线给予氟维司群500mg治疗，目前已服药7个月，病情稳定。
与会专家就以上两个病例展开了激烈讨论，主要的关注点集中在“什么类型的病人适合用氟维司群”，“氟维司群应该用在一线还是二线治疗”。专家组一致认为，对于HR＋晚期乳腺癌患者，如果不合并威胁生命的内脏转移，应该首选内分泌治疗，氟维司群在ER＋晚期乳腺癌的内分泌上扮演了重要角色，辅助AI进展后，一线氟维司群显示了很好的疗效；氟维司群对比AI用于初诊的晚期一线治疗时，也显示出了更优的生存获益。因此，专家及目前指南均推荐氟维司群用于晚期一线内分泌治疗。
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