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2023 ESMO中外对话 | 于莉教授对话Benjamin Besse教授：新型PD-1/TIM-3双特异性抗体用于NSCLC患者的Ⅰ期研究结果

2023年10月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2023年欧洲内科学肿瘤学会（ESMO）于欧洲中部夏令时间10月20日在西班牙马德里拉开序幕。法国古斯塔夫·鲁西（Gustave Roussy）癌症研究中心Benjamin Besse教授团队研究成果 “AZD7789（一种靶向 PD-1 和 TIM-3 的双特异性抗体）在既往接受过PD-1/PD-L1单抗的 IIIB-V 期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的安全性和初步疗效研究” 荣耀入选今年ESMO大会简短口头报告（Abstract#1313MO）。【肿瘤资讯】特邀中国医科大学附属盛京医院于莉教授对话Benjamin Besse教授分享了最新成果。

专家简介

Benjamin Besse教授

医学博士

法国古斯塔夫鲁西研究所
癌症临床研究中心负责人
欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会员
美国临床肿瘤学会（ASCO）会员
国际肺癌研究协会（IASLC）会员，奖学金评定委员会主席（2013-2015）
法国RYTHMIC主席
EORTC肺癌组主席
EORTC科学主席理事会主席

于莉

副主任医师，副教授，硕士研究生导师

中国医科大学附属盛京医院肿瘤内科副主任

美国加州大学Moores癌症中心访问学者
国际肺癌研究协会(IASLC)成员
入选“盛京未来人才培养计划”
Frontiers in Oncology 杂志特约审稿人
2008年毕业于浙江大学临床医学七年制本硕连读肿瘤学专业
科研方面重点从事肺癌相关的临床和基础研究；完成国家注册临床试验一项；主持辽宁省自然科学基金课题一项；主持新技术课题一项；参与国家及省部级研究课题两项。以第一/通讯作者发表SCI论文累计IF 38.293。
《肿瘤答疑》编委
承担中国医科大学《肿瘤心理学》课程教学任务
负责多项注册临床试验
国际肺癌研究协会(IASLC)转移性非小细胞肺癌靶向治疗项目委员会理事
中国抗癌协会委员
中国老年保健协会胃肠肿瘤专业委员会委员
中国人口文化促进会肿瘤患者关爱工作委员会第一届委员会委员
辽宁省中医药学会肿瘤康复专业委员会常务委员
北京健康促进会肺癌诊疗专家委员会委员
北京癌症防治学会科普教育专业委员会委员
i Hope 学院委员
辽宁省细胞生物学学会放射粒子治疗专业委员会理事
辽宁省细胞生物学学会肿瘤微无创治疗与组织重建专业委员会委员
辽宁省生命科学学会肿瘤精准诊疗与临床转化专业委员会委员
辽宁省细胞生物学学会肿瘤细胞靶向治疗专业委员会理事

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肺癌治疗的2次革命性进展：靶向治疗和免疫治疗

于莉教授：靶向治疗和免疫治疗变革了晚期非小细胞肺癌的治疗格局，请您目前晚期NSCLC的治疗现状及面临的挑战？

Benjamin Besse教授：NSCLC的治疗格局在近20年里发生了根本性的变化，其中有两次革命性的进展：第一次是2000年取得突破的靶向治疗，再是2010年的免疫治疗进展。到 2020 年，预计下一次的变革将是抗体药物偶联物（ADC）。

每一次药物的研发和创新都不是一次性完成的，而是不断持续进行的。如靶向药物领域的研究现在进行得愈发深入，我们发现了新的药物、同类药物有不同的更新迭代，针对同样的靶点找到了新的作用途径。而且类似的研究仍在继续发展中，这对NSCLC患者具有重要意义，因为有约50%~ 70% 的NSCLC患者携带活跃的、可作用的靶点。在免疫治疗方面，对于不符合靶向治疗条件的NSCLC患者即驱动基因阴性患者，通常的标准治疗是基于铂类化疗，而目前的标准治疗是免疫治疗，包括单药或联合治疗。但是，对于既往接受过化疗和免疫治疗的患者，我们可以提供的二线治疗选择较有限，这是现阶段未被满足的临床需求。

AZD7789双特异性抗体的抗肿瘤作用机制

于莉教授：双特异性抗体是近年来实体瘤研究的热点，请您谈谈靶向PD-1/TIM-3的抗肿瘤作用机制？

Benjamin Besse教授：双特异性抗体是近年来实体瘤药物研发的热点，主要包括两类药物：一类是可作用于肿瘤细胞上两个靶点的双特异性抗体，如以 EGFR 为靶点，双特异性抗体同时在肿瘤细胞上“相遇”并发挥作用。另一类是既靶向肿瘤细胞又靶向免疫成分的双特异性抗体，如同我们的两只手臂，一个负责肿瘤细胞的靶点，另一个负责连接免疫成分，第二类是针对免疫系统的两种组成部分的双特异性抗体。AZD7789双特异性抗体即靶向PD-1 和T 细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域 3（TIM-3）就是此类药物。

目前看来，临床上对免疫疗法有着庞大的需求，因为正如我们所知，只有 20% 至 30% 的患者对免疫疗法有反应。另外还有接受初始免疫治疗后复发的患者。因此，我们需要更有效的新型免疫疗法，期望患者对新型免疫疗法有更多应答。

在免疫治疗耐药领域，TIM-3可能是其中参与者之一。TIM-3 的生物学原理相当复杂。当患者开始免疫治疗并出现TIM-3表达增加时，这其实提示了患者对治疗有反应，是免疫系统对治疗的积极应答。而当 TIM-3 长期表达时，表明对该免疫疗法存在着耐药性。因此NSCLC中出现TIM-3高表达时，被认为是出现了免疫治疗耐药的关键因素之一，靶向PD-1和TIM-3的双特异性抗体药物也因此顺势而生。

目前为止，其他针对TIM-3抗体的大部分研究以失败告终，因为TIM-3与其配体之间的结合被阻断。而新一代靶向TIM-3抗体的药物，可结合TIM-3而不会阻断其与配体的相互作用，即本次会议上公布的新型药物 AZD7789。

AZD7789 I期研究的主要结果和意义

于莉教授：今年您在口头报告专场公布了AZD7789的初步研究结果。请您谈下这项研究的主要结果及意义？

Benjamin Besse教授：我们公布了有关 AZD7789的 I 期研究结果，45 例患者被纳入剂量递增阶段，其中36例接受了AZD7789治疗。纳入患者为III b 或IV 期NSCLC，均已接受铂类化疗和免疫治疗（PD-L1 或 PD-1抑制剂），任何水平的 PD-L1 表达患者均可入组。

主要研究终点是药物的安全性，结果显示安全性总体可控。60%的患者出现治疗相关不良事件，如疲劳、恶心，但只有1例达到3级呼吸困难。 1/3的患者出现一些免疫介导的不良事件，均较轻微，通常为1/2级，只有3例患者需要进行治疗干预，研究中有1例出现患者间质性肺病（ILD）。

其中 36 例接受研究药物的患者有不同的治疗反应。有趣的是，其中一些患者对既往的 PD-（L）1抗体治疗无反应，一些患者为肿瘤 PD-L1表达阴性，还有患者既往治疗较顺利。有8 例患者至少接受了24 周的研究药物治疗，我们认为这明确地显示出AZD7789有一定的抗肿瘤活性。

总而言之，AZD7789在无论是在经治NSCLC患者（其中77%患者对PD-1/PD-L1单抗耐药），或初治包括PD-L1表达≥50%的患者中均显示了良好的耐受性，该研究仍在持续进行中。

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Dawn