脑转移是乳腺癌(BC)最常见的转移部位之一，发生率为5%-50%[1-6]。一旦合并脑转移，患者中位总生存期(OS)仅3.5~9个月[7,8]，严重影响患者预后。目前，对于年龄是否是乳腺癌脑转移 (BMBC)患者预后的独立危险因素尚存争议，为进一步明确BMBC的预后影响因素，来自瑞士的研究者开展了一项单中心、回顾性研究[9]，研究结果发布在评估了BMBC患者预后(OS和无进展生存期[PFS])、年轻与老年患者的治疗差异以及预后较差(OS <12个月)和预后较好(OS >12个月)的相关危险因素。
研究方法
该研究对1989年至2019年在瑞士巴塞尔大学医院病理确诊为乳腺癌(BC)和影像学确诊为BMBC的患者进行回顾性分析。主要终点为确诊BMBC后的OS。并进行多因素分析，以确定预后较差(诊断中枢神经系统转移后OS <12个月)和长期幸存(诊断中枢神经系统转移后OS≥12个月)患者的危险因素(如年龄、分子亚型、原发性与继发性转移性疾病、既往癌症治疗、转移性疾病治疗)。然后将合并症分层进一步多因素分析，分为肺部和心脏疾病、糖尿病(1型或2型)、慢性感染(如HIV)、动脉高血压和外周动脉疾病等。次要终点为不同年龄(<65岁vs≥65岁)、症状(无症状vs有症状)、转移模式和淋巴结受累的结局。
研究结果
基线特征
研究共纳入55例BMBC患者，确诊时中位年龄为58岁(范围25-83岁)。45例(82%)患者存在合并症，7例(18%)患者无合并症既往史(表1)。63%的患者在初次诊断时存在非指定的继发性疾病(记为其他)，21例(38%)患者在诊断时有动脉高血压，6例(11%)患者有糖尿病。在所有患者中，45例(81.8%)患者在诊断时服用处方药物，33例(60%)患者每日服用3次及以上药物。
表1 乳腺癌脑转移患者基线特征
原发肿瘤分期T1期(肿瘤大小1-20mm)、T2 期(20-50mm)、T3期(>50mm)和T4期患者分别为13例(27%)、18例(38%)、4例(9%)和8例(17%)。5例(11%)患者无法明确T期(Tx)。大多数患者(n=33, 60%)确诊原发肿瘤时无转移(M0)，17例(45%)患者无局部淋巴结受累。
42例(76%)患者在诊断时有脑转移相关症状。6例(11%)患者在诊断时无症状，7例(13%)患者在初诊时症状不明确。7例(13%)患者影像学检查可见脑中线移位。6例(11%)患者因脑转移出现颅内高压征象。
BMBC的主要治疗手段包括单纯放疗(如全脑放疗(WBRT)、立体定向手术(Stx-RT))(38.69%)、手术后放疗(5.9%)、单纯手术(2.4%)和化疗(3.5%)。22例患者采用WBRT治疗，8例患者采用和Stx-RT治疗，8例患者放疗方式不明确。WBRT与Stx-RT患者预后无统计学差异(p = 0.4545)。1例(2%)患者接受内分泌联合CDK4/6抑制剂治疗。脑转移初始治疗进展后，11名(20%)患者接受放疗二次治疗，6名(11%)患者接受全身治疗，36名(65%)患者因初始治疗反应或因疾病晚期进一步治疗无获益而未接受任何治疗。
亚组分析
根据BMBC诊断后生存时间分为2组：短期生存(STS)（生存时间<12个月）和长期生存(LTS)（生存时间≥12个月）(表2)。两组共47例患者，其中29例(62%)患者自BMBC诊断后生存时间小于1年，18例(38%)患者生存时间超过1年。
表2 短期生存和长期生存患者基线特征
LTS组中位年龄为47岁(38-77岁)。14例(78%)患者有一种合并症并至少服用一种处方药，9例(50%)患者在诊断时服用3种或更多药物。仅2例(11%)患者在初诊时无局部淋巴结受累，9例(50%)患者在初诊时具有远处转移。脑转移治疗方法包括单纯放疗(12, 66%)、手术切除(2, 11%)、术后放疗(3.17%)和不治疗(1, 5.5%)。STS组(OS <12个月)中位生存期为4.3个月，LTS组(OS≥12个月)中位生存期为30.7个月(p<0.001)。多因素分析显示，两组患者合并症、用药、M分期、症状等方面均无统计学差异(表2)。此外，经年龄(<65岁/≥65岁)或淋巴结状态(N0/N≥1)调整后，两组无统计学差异。
分子亚型对OS的影响具有显著差异(p = 0.001)。虽然STS组TNBC患者比例(10, 34%)高于LTS组(1, 5.5%)，但HER2阳性亚型仅在LTS组中观察到(7, 39%)。调整肿瘤分期后无显著差异(p = 0.02)。STS组G3肿瘤发生率(23, 79%)高于LTS组(7, 39%)。与LTS组相比，STS组中未接受任何BMBC治疗的患者更多(17% vs 5.5%)。二线治疗BMBC的治疗方式具有显著差异(p = 0.003)，LTS组二线治疗接受放疗的患者比例明显更多(N=8/44% vs. N=3/10.3%)。
年龄<65岁和≥65岁患者生存分析
比较2个年龄组(确诊BC时年龄<65岁[A]和≥65岁[B])的OS(定义为从诊断BMBC到死亡或最后一次随访的时间)。基于是否存在BMBC症状以及弥散性和非弥散性BMBC进一步评估。结果发现，A组（36例）、B组（14例）中位生存期无显著无统计学差异(A组8.8个月，95% CI: 5.1-18; B组9.6个月，95% CI: 4.6-41) (p = 0.95)(图1)。在BMBC症状方面，6例患者无症状，37例患者在BMBC诊断时有症状，7例患者症状不明确。无症状组、有症状组和症状不明确的BMBC患者中位OS分别为7.0、7.4和16.1个月。有症状和无症状BMBC患者的OS差异无统计学意义(p = 0.34)(图2)。
图1 年轻和老年脑转移患者OS
对一个或多个脑转移患者的中位总生存期进行比较发现，17例(35%)患者为弥散性脑转移，32例(65%)患者为一个或多个脑转移。弥散性脑转移患者中位OS为6.3个月，非弥散性(≥1)BMBC患者的中位OS为9.4个月，差异无统计学意义(p = 0.67)(图2)。
图2 有症状和无症状脑转移患者OS
在比较1个BMBC、>1个BMBC和弥散性脑转移的患者发现，20例(41%)患者为单一病灶，12例(24%)患者为多发病灶，17例(35%)患者为弥散性脑转移 (如脑膜癌)，中位OS分别为11.8、8.8和6.2个月(p = 0.42)。
结论
该研究显示，OS <12个月和OS≥12个月组患者合并症、用药、M分期和症状无显著差异；年龄<65岁和≥65岁患者OS亦无显著统计学差异。研究结果支持年龄不应作为晚期BMBC患者治疗决策的决定性因素。
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