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ESMO 2023 ｜中国之声！韩非教授解读MRG003，一种用于复发/转移性鼻咽癌的新型EGFR靶向ADC

2023年10月21日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会将于当地时间2023年10月20日~24日在西班牙马德里召开。作为全球最具权威性的肿瘤学学术会议之一，ESMO年会将公布肿瘤领域最新研究进展。而于2023 ESMO上，中山大学附属肿瘤医院韩非教授带来的《MRG003，一种用于复发/转移性鼻咽癌（NPC）的新型EGFR靶向抗体-药物偶联物(ADC)》（860MO）唱响了中国之声。

MRG003是目前国内处于临床研究阶段的首创的靶向EGFR的ADC药物，我国目前尚无获批的EGFR靶向ADC药物。在2023 ESMO如火如荼的进展中，为了更好地让读者阅览前沿精粹，【肿瘤资讯】第一时间围绕该讲题对韩非教授进行了采访。

专家简介

韩非教授

主任医师，医学博士，博士生导师

中山大学肿瘤防治中心放疗科副主任
美国斯坦福大学医院访问学者
专业特长：头颈肿瘤的放射治疗，尤其是鼻咽癌精确放疗和复发鼻咽癌的综合治疗。
主要社会兼职：
广东省抗癌协会放疗专业委员会主任委员
中华医学会放射肿瘤治疗学分会生物学组副组长
国家肿瘤质控中心喉癌质控专家委员会副主任委员
CSCO头颈肿瘤专家委员会常务委员
中国抗癌协会放射防护专业委员会常务委员
泛珠江区域放疗协作组秘书长
广东省抗癌协会第五届理事会理事
广东省临床医学学会放疗专委会副主任委员
获奖情况：
广东省科技进步奖二等奖（第一完成人）。

Q1.在众多ADC药物可及的当下，您如何看待靶向EGFR的ADC问世的意义？

韩非教授：目前市场上已有一些ADC产品，如靶向HER2、Nectin-4的ADC药物，但国内尚无EGFR靶向的ADC产品上市，针对这一靶点的药物仍具有很大的开发空间。目前临床在研阶段的EGFR靶向ADC药物也不多，MRD003就属于这样一种。EGFR信号传导通路与肿瘤细胞的扩增过程密切相关。EGFR的过度表达及其特异性配体EGF、TGFα等的结合可导致EGFR的异常激活；而活化的EGFR可进一步激活、调控多条信号转导通路，从而抑制肿瘤细胞凋亡，促进肿瘤细胞增殖、迁移，并通过介导VEGF表达促进肿瘤血管新生，进而在肿瘤的发生、发展、恶性程度及预后等过程中发挥重要作用。因此，通过阻断EGFR介导的信号转导通路能达到治疗肿瘤的效果。EGFR在多种人类肿瘤中表达，尤其在NPC中，表达率高达90%以上。目前获批的EGFR靶向药物包括单克隆抗体西妥昔单抗、尼妥珠单抗，以及小分子酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼、厄洛替尼等，这些药物虽已广泛用于头颈部鳞癌（HNSCC）、非小细胞肺癌和结肠直肠癌，但仍存在两点问题：

1.患者会对药物产生耐药性，据报道50%的非小细胞肺癌可产生耐药；
2.KRAS基因突变会导致抗体类药物无效。文献报道显示，40-50%的结肠直肠癌存在KRAS基因突变，对治疗效果造成影响。因此，仍需要开发更具针对性和有效性的新兴EGFR靶向药物，实现个体化治疗。

而MRD003通过特异性识别并结合肿瘤细胞表面的EGFR，经EGFR介导的内吞作用进入细胞内, 连接子被溶酶体蛋白酶裂解，细胞毒有效载荷释放到细胞质中，MMAE进入细胞质后通过与微管结合抑制其聚合从而阻断微管参与的有丝分裂过程，抑制肿瘤细胞增殖并导致死亡，最终发挥抗肿瘤作用。这些特点可能能克服目前获批的EGFR靶向药物上述提到的两点不足，为患者带来更大获益。

Q2.您认为MRG003可能有何优势与不足？它在复发/转移性NPC治疗上可填补当前怎样的治疗需求？

韩非教授：我们知道，经过多线治疗的复发/转移性NPC，效果往往不容乐观。CSCO指南推荐复发/转移性NPC一线治疗采用GP方案(吉西他滨+顺铂)联合免疫治疗，也就是PD-1抗体。但二线及以上的治疗选择有限，仅为推荐方案，包括一线未用过的单药如卡培他滨、多西他赛、吉西他滨等，从临床治疗效果来看，目前这些药物的疗效欠佳，仍不能满足临床需求。从NPC领域重要研究KEYNOTE-122研究中我们可以看到，二线及以上患者化疗的客观缓解率仅为23.3%，PD-1单药治疗复发/转移性NPC的有效率也只在20-30%。而我们MRG003的初步研究显示，对这一群体的有效率高达40-50%，因此在目前复发/转移性NPC三线及以上无标准治疗的情况下，EGFR靶向ADC药物如MRD003可能填补空白。

MRG003作为靶向EGFR的ADC药物，其作用机制不同于化疗和单克隆抗体，它在提高疗效的同时可能降低不良反应。MRG003目前已在多瘤肿开展多项临床试验，包括NPC和HNSCC的注册性研究。去年CSCO公布了MRG003治疗复发/转移性NPC II期试验初步数据，结果显示至少接受过一线含铂化疗加PD-1抑制剂治疗后进展的患者，MRG003的客观缓解率达到47.4%，疾病控制率79%，疗效显著优于传统方案。今年ESMO大会将进一步更新疗效数据，我们可以持续关注。MRG003正在三线及以上复发/转移性NPC中开展注册性临床试验，有望填补临床治疗空白，为复发/转移性NPC患者带来更大获益。

Q3.近年来，PD-1/PD-L1单抗在复发/转移性NPC的治疗上取得了诸多进展，不仅得到了CSCO指南的推荐，同时也已纳入了医保。您认为MRG003作为新型ADC药物，若获批用于复发/转移性鼻咽癌的治疗，今后复发/转移性鼻咽癌的治疗格局将可能如何？

韩非教授：您提出了一个很好的问题。在NPC治疗中，特瑞普利单抗和卡瑞利珠单抗等PD-1药物最初都是在二线及以上人群中进行单药临床试验，例如我们熟知的KEYNOTE-028和CHECKMATE-140等研究。后续通过像KEYNOTE-189和CA184-182等随机对照的3期试验，进一步证实了它们的疗效。因此，PD-1联合GP方案被CSCO指南推荐为复发/转移性NPC一线治疗方案。同样，MRG003的单药注册性临床试验也正在进行中,获批后可用于三线及以上NPC患者。我们也正在开展与PD-1的联合探索性试验。目前MRG003在复发/转移性NPC患者中的疗效令人鼓舞。后续我们将在二线甚至一线患者中开展疗效探索研究。所以您说的复发/转移性NPC治疗格局，可能会从传统的化疗和免疫治疗，变成ADC药物联合免疫治疗的模式，这都是可能的。这种治疗模式在提高疗效的同时，还可能减少不良反应的发生，为患者带来长期生存获益。目前我们正在开展MRG003与PD-L1单抗的联合临床研究，请诸位拭目以待。

责任编辑：肿瘤资讯-Annie
排版编辑：肿瘤资讯-Annie