1941年，Huggins等人首次证实了前列腺癌对雄激素水平的依赖性，奠定了前列腺癌雄激素剥夺治疗（ADT）的基础。去势抵抗性前列腺癌（CRPC）是指前列腺癌患者经过持续ADT后，血清睾酮达到去势水平，但是疾病依然进展的前列腺癌阶段。10%-20%的前列腺癌患者在随访5年内进展为CRPC, 84%的患者在诊断为CRPC时已出现转移[1]，转移性CRPC（mCRPC）患者的中位总生存期从14.9个月-35.3个月不等（表1）[2-8]。此外，非转移性CRPC（nmCRPC）患者中位总生存期约为67个月-73.9个月（表2）[9, 10]，大约15%-33%的nmCRPC患者在2年内发生转移，增加了这一人群的死亡风险[11]。
表1. 部分临床研究中mCRPC患者中位总生存期
表2. 部分临床研究中nmCRPC患者中位总生存期
聚焦机制——CRPC患者仍需阻断雄激素受体信号通路
在CRPC的发展过程中，尽管去势治疗后体内雄激素水平显著下降，但肿瘤细胞内雄激素受体（AR）及其介导的信号通路依然维持活跃状态，相关机制包括：（1）配体调节：肿瘤细胞中类固醇生成酶表达上调或编码这些酶的基因发生突变，导致雄激素生物合成增加；（2）受体调节：包括AR过表达、AR结构和功能发生突变、配体非依赖性的信号传导等[12, 13]。
立足临床——CRPC患者维持ADT有利于延长生存
在前列腺癌的药物治疗过程中，ADT可以阻断绝大部分雄激素的作用，因此成为前列腺癌治疗的基石。目前，无论是国外的2023版欧洲泌尿外科协会（EAU）前列腺癌指南[14]、2023版美国泌尿外科协会（AUA）晚期前列腺癌指南[15]、2023版美国国立综合癌症网络（NCCN）前列腺癌指南[16]，还是国内2022版中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南[17]，均建议CRPC患者维持ADT。此外ADT也是各种新型联合治疗方案的基础。
一项回顾性、多因素分析证实了维持ADT可延长CRPC患者总生存期[18]。该研究对4项临床试验中341例CRPC患者的生存数据进行评估，结果显示维持ADT的患者的总生存期显著高于未维持ADT患者[18]。
在循环中，睾酮主要通过与性激素结合球蛋白（SHBG）或白蛋白结合的形式存在，大约1%-4% 的总睾酮是未结合的“游离”形式[19]。一项研究显示mCRPC患者使用ADT联合新型内分泌疗法或化疗时，游离睾酮水平是癌症特异性生存期（CSS）的重要预测因子[20]。该研究对34例mCRPC 患者的血清游离睾酮水平进行随访监测，所有患者在随访过程中维持ADT，在此基础上接受多西他赛、阿比特龙、恩扎卢胺、卡博替尼、卡铂或卡巴他赛治疗。结果发现相比于血清游离睾酮水平高于0.5 pg/ml的患者，游离睾酮水平低于0.5 pg/ml 的患者中位CSS显著更长（17.3个月 vs 43.6个月，P=0.0063）。多变量 Cox 回归分析表明，治疗期间的平均游离睾酮水平仍然是 CSS 的重要预后因素（风险比，1.22；95% 置信区间，1.03–1.43；P=0.0182）[20]。这表明 mCRPC 患者的进展不完全是由独立于雄激素信号转导的机制驱动，还与血清游离睾酮水平相关。
一项基于血液学和遗传数据的大规模前瞻性综合研究发现，较高的游离睾酮水平与总体前列腺癌、早发性前列腺癌的发生风险增加相关，亦与侵袭性疾病发生风险增相关[21]。血清游离睾酮水平在成年后随年龄的增加而下降[22]，因此不同年龄段患者的游离睾酮水平与疾病的相关程度可能存在异质性[21]，这提示在探索游离睾酮水平与CRPC预后间的相关性时，也需考虑年龄等因素对分析结果的影响。多数患者的总睾酮水平和游离睾酮水平高度相关。SHBG与睾酮结合的亲和力随血浆SHBG浓度的变化而变化，在由于突变、疾病、药物等因素影响SHBG浓度的患者中，总睾酮水平和游离睾酮水平的相关性发生改变[19]。
由于游离睾酮在血液中含量极低，需要敏感性更高和更复杂的检测操作，因此既往临床睾酮检测以总睾酮检测为主。总体而言，上述研究提示关注游离睾酮在CRPC患者中的作用，测定游离睾酮水平可能促进更合理的临床决策。
注释：
CRPC定义：CRPC是指血清睾酮＜50 ng/dL或1.7 nmol/L，并满足以下任意一项：（1）至少每间隔一周连续三次测得前列腺特异抗原（PSA）升高，连续两次比最低值升高＞50%，且PSA升高绝对值 >2 ng/mL。（2）包括骨扫描发现两处及以上新发骨转移灶，或根据RECIST标准评价出现软组织病灶增大[14]。
总结
CRPC阶段肿瘤组织中仍然保持AR介导的信号活动，这意味着CRPC患者仍需阻断AR信号通路，既往研究发现维持ADT 的CRPC 患者具有生存优势。此外，研究发现游离睾酮水平越低，CRPC患者CSS越长。这些结果提示CRPC患者应接受ADT，并定期监测睾酮抑制情况。
上海市第一人民医院 泌尿外科临床医学中心 副主任，泌尿肿瘤二科 主任
上海交通大学泌尿外科研究所 副所长
中华医学会泌尿外科分会青年委员/青年学组委员
主持国家自然科学基金项目 6 项
北京肿瘤防治研究会泌尿生殖肿瘤专业委员会副主任委员
中华医学会泌尿外科分会青年学组委员
北京医学会泌尿外科分会基础与转化学组副组长
中国抗癌协会肿瘤转移专业委员会委员
北京肿瘤学会临床研究专业委员会委员
中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会委员
中国健促会腔镜内镜外科分会委员
中国抗癌协会泌尿生殖肿瘤委员会前列腺癌学组委员
中华医学会泌尿外科分会青年委员会转化医学学组 委员
中国健促会腔镜外科分会委员
国家癌症中心国家肿瘤控制中心前列腺癌专家委员会委员
《现代泌尿生殖肿瘤杂志》编委
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