腔面型乳腺癌约占整体乳腺癌的60% ~ 70%，靶向雌激素信号通路是其重要的治疗策略，而内分泌治疗耐药的腔面型乳腺癌是临床上公认的治疗难点。既往组学和转化性研究提示，内分泌耐药的成因主要包括基因组变异和表观遗传学变异。针对内分泌耐药腔面型乳腺癌，目前临床上已建立囊括多种药物的多线治疗方案。同时，其他新型靶向治疗也逐渐崭露头角，进一步丰富了临床医师的选择。本文将系统性介绍腔面型乳腺癌发生内分泌耐药的机制、发生内分泌耐药后的靶向治疗策略以及未来研究展望。
张胡云龙,朱秀之,金希,邵志敏.腔面型乳腺癌内分泌治疗耐药的机制与治疗进展.中国临床药理学与治疗学.2023 Aug;28(8):854-865.
最新统计显示，乳腺癌已成为全球女性发病 率最高的恶性肿瘤，年新增病例约占所有癌种的12%[1-2]。根据乳腺癌基因表达谱的差异，可将其划分为腔面 A(Luminal-A)型、腔面 B(Luminal-B) 型、人表皮生长因子受体2(humanepithelial growth factor receptor-2, HER2)过表达型和基底样(basal-like)型[3-4]。一般将 Luminal-A 型与激素受体(hormone receptor, HR)阳性、HER2阴性的Luminal-B 型统称为腔面型乳腺癌(HR+/HER2-breast cancer)，这部分患者占全部乳腺癌的60%~70%[5]。
以雌激素受体(estrogen receptor, ER)及其相关信号通路为靶点的内分泌治疗，是腔面型乳腺癌综合治疗的重要一环。根据作用原理的不同，内分泌治疗可大致分为4种：(1)用于阻断雌激素合成的芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitors, AI)；(2)与雌激素竞争受体的药物他莫西芬；(3)选择性降解雌激素受体的氟维司群；(4) 利用亮丙瑞林等药物或通过手术去势，降低雌激素水平[6]。以上途径最终均能抑制肿瘤细胞增殖所 依赖的雌激素信号。在先前的临床实践中，内分泌治疗显著地减少了患者的复发与死亡[7]。
尽管如此，仍有 20%~30% 的腔面型乳腺癌患者在接受内分泌治疗的过程中，或在完成治疗后出现复发或转移，内分泌治疗耐药是关键原因[8-9]。根据目前临床上的共识，内分泌耐药可分为原发性(术后辅助内分泌治疗2年内出现复发转移，或转移性乳腺癌单用内分泌治疗6个月内疾病进展)和继发性(术后辅助内分泌治疗2年后至完成疗程后1年内复发转移，或转移性乳腺癌内分泌治疗6个月后进展)[10]。对于发生耐药的 腔面型乳腺癌患者，有效治疗靶点的缺乏和预后较差是临床上公认的治疗难点。
由上可见，内分泌耐药是现今腔面型乳腺癌综合治疗亟待攻克的难题，下面本文将基于既往研究，系统性回顾内分泌耐药的形成机制、靶向治疗策略及未来研究方向(Fig.1)。
腔面型乳腺癌内分泌耐药机制
腔面型乳腺癌发生内分泌耐药最主要的机制为基因组变异与表观遗传学变异，其中基因组变异涉及ER编码基因ESR1、胞内信号通路相关分子和受体酪氨酸激酶[6]；而表观遗传学变异可归结为雌激素受体信号通路相关基因的异常甲基化以及组蛋白修饰的异常[11]，以下分别详述。
ESR1基因突变
1997年已有研究发现，ESR1 基因配体结合区域编码序列的点突变，可能导致ER不依赖配体的持续活化[12]。然而，直到近年来几项针对晚期腔面型乳腺癌患者的全外显子测序(whole exome sequencing, WES)结果报道后，ESR1 突变才被确立为腔面型乳腺癌内分泌耐药的首要原因[13-14]。各类型的 ESR1 突变可导致其翻译蛋白 ERα 保持持续激活，并且加强共激活因子的募集，从而加强肿瘤转移相关基因的转录[15-16]。这些突变(以Y537和D538突变为主)常在经过他莫西芬或AI类药物多年治疗的复发转移性腔面型乳腺癌患者中富集[17]。部分ESR1突变(如Y537突变体)的腔面型乳腺癌对药物氟维司群的敏感性同样不佳[18-19]。
细胞周期信号通路异常激活
在腔面型乳腺癌中，细胞周期信号通路是ER调控的重要下游靶点。ER激活可致细胞周期蛋白 CCND1 表达水平上升，CCND1与周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase, CDK)家族中的 CDK4、CDK6 形成复合体，磷酸化RB1蛋白，从而促进肿瘤细胞通过细胞周期G1/S检查点，促进细胞增殖[20-22]。尽管内分泌治疗阻断了上游的雌激素受体激活，但据统计在所有乳腺癌患者中，共有15%的患者CCND1 基因发生扩增，其中超过一半患者存在CCND1的过表达[23-24]。这种基因组和表达谱特征 赋予腔面型乳腺癌不依赖 ER 激活的增殖能力，最终削弱 AI 等内分泌治疗药物的疗效[25-26]。
PI3K-AKT-mTOR 信号通路异常激活
先前的研究表明 PI3K-AKT-mTOR 信号通路(以下简称PAM通路)的异常激活，可能是导致腔面型乳腺癌对内分泌治疗耐药的重要机制[27-28]。一项纳入1501 例腔面型乳腺癌患者WES结果的研究提示，有36.4%的患者存在PIK3CA突变，且其中大部分的突变类型可引起PI3K通路的激活[29]。此外，Xia等[30]的多组学分析结果指出PIK3CA突变在原发性内分泌耐药的患者中较为集中，且下游分子 AKT 表达水平在转移灶中升高。Richard等[31]同样对比了HR+/HER2-浸润性小叶癌(invasive lobular carcinoma, ILC)原发灶和转移灶的基因图谱，并鉴定到了在转移灶中富集的 AKT突变。
Ras-Raf-MAPK 信号通路异常激活
Ras-Raf-MAPK 信号通路相关分子的突变是肿瘤发生的重要基因组事件[32]。NF1可促进Ras结合的三磷酸鸟苷(guanosine triphosphate, GTP)水解，从而抑制Ras 对该信号通路下游的激活作用。既往研究在复发和远处转移的腔面型乳腺癌肿瘤样本中发现了 NF1 的缺失型突变，提示 NF1 突变可能是介导腔面型乳腺癌继发性内分泌耐药的关键因素之一[33-34]。 同时Razavi 等[29]通过 CRISPR/Cas9系统敲除NF1后导致MCF7细胞系对氟维司群耐药。对转移性腔面型乳腺癌患者的外周循环肿瘤DNA检测显示超过15%的患者存在KRAS、HRAS 或 NRAS 突变[35]。
受体酪氨酸激酶异常激活
多种受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase, RTK)编码基因的突变或扩增被认为与内分泌耐药的产生相关。据报道，内分泌耐药的晚期腔面型乳腺癌患者中，有1.7%存在EGFR编码基因的扩增。且体外实验证实，EGFR 过表达可导致 ER 阳性肿瘤细胞对氟维司群耐药，并且联用 EGFR 抑制剂厄洛替尼(erlotinib)或吉非替尼(gefitinib)后可逆转上述细胞的耐药性[29]。此外，约5%的晚期腔面型乳腺癌存在 HER2 编码基因的激活突变，这一基因组改变在先前的体外实验中被证实导致氟维司群耐药，提示抗HER2 治疗的潜在价值[36-37]。同时，FGFR1 编码基因约在15%的晚期腔面型乳腺癌中扩增，且被认为与他莫昔芬治疗后的短期内复发有关[38]。FGFR1 过表达介导内分泌耐药的机制可能为FGFR1 在细胞核内与 ERα 亚单位形成复合物，直接促进 ER 通路下游靶基因的转录[39]。
ESR1 及其下游靶基因的异常甲基化
先前的研究结果提示，ESR1 及其通路下游靶基因的异
常甲基化与腔面型乳腺癌内分泌耐药的出现有关。其中，ESR1基因启动子区域的CpG岛甲基化水平上升，可引起ESR1基因表达水平下降，从而介导内分泌耐药[40-41]。ESR1 通路下游转录因子DAXX 和 GET4 编码基因的异常甲基化，同样可影响肿瘤细胞对内分泌治疗的敏感性[42]。同时，DNA甲基化转移酶(DNA methyltransferase enzyme, DNMT)DNMT3A 与 DNMT3B 的高表达，也与他莫昔芬耐药性相关[43]，上述研究均提示ESR1及其调控的相关基因的异常甲基化，可导致腔面型乳腺癌对内分泌治疗耐药。
组蛋白修饰异常
Davidson 等[40]的研究提示，组蛋白的去乙酰化可使核小体及染色质紧缩，从而降低肿瘤细胞 ESR1 的表达水平，而组蛋白去乙酰酶(histone deacetylase enzyme, HDAC)抑制剂可重新激活ESR1基因的转录[44-45]。同时，近年来有研究发现组蛋白去甲基化酶 KDM5 的过表达与接受内分泌治疗的腔面型乳腺癌患者的无病生存期(disease free survival, DFS)呈负相关[46]。而组蛋白甲基化酶KMT2C的缺失或因突变导致的功能丧失则减弱了肿瘤对 AI 类药物的敏感性[47]。
综合以上所述，既往的基因组、表观遗传组学、转录组研究及相应的基础研究，系统性地揭示了腔面型乳腺癌出现内分泌耐药的机制，其中主要包括基因组和表观遗传学变异。基于以上研究基础，临床上围绕细胞周期信号通路、PI3K信号通路及组蛋白去乙酰化等一系列靶点，展开了大量临床试验，并最终确定了内分泌耐药腔面型乳腺癌的治疗策略。
内分泌耐药腔面型乳腺癌的临床治疗策略
根据美国临床肿瘤学会(American Society of
Clinical Oncology, ASCO)、欧洲肿瘤内科学会(Eu-
ropean Society for Medical Oncology, ESMO)及中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO)颁布的指南，目前临床上对于内分泌耐药腔面型乳腺癌的治疗策略为：优选CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗；若患者仍出现进展，则可
使用其他备选靶向药物(包括 PAM 通路抑制剂、
HDAC 抑制剂等)或进行化疗[10, 48-49]。
CDK4/6 抑制剂
CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗为内分泌耐药腔面型乳腺癌的优先选择。CDK4/6 抑制剂包括哌柏西利(palbociclib)、瑞波西利(ribociclib)、阿贝西利(abemaciclib)及近年来获批的国产药物达尔西利(dalpiciclib)。相较于单用氟维司群或其他内分泌治疗药物，CDK4/6抑制剂联合氟维司群显著地提升了患者的无进展生存期(progression-free survival, PFS)与总生存时间(overall survival, OS)，且不良反应较少。例如，PALOMA-3 临床试验共纳入 521 例接受内分泌治疗后进展的晚期腔面型乳腺癌患者，结果显示哌柏西利联合氟维司群组中位PFS(9.5月)显著优于单用氟维司群组(4.6月)[50]。同期进行的MONARCH-2 研究进一步验证，联合阿贝西利与氟维司群相较于单用氟维司群更能使内分泌耐药患者获益[51]。针对达尔西利疗效的研究 DWANA-1 提示，达尔西利联合氟维司群同样可使内分泌治疗后进展的晚期患者中位PFS较对照组提高8.5月[52]。
CDK4/6抑制剂对内分泌耐药腔面型乳腺癌的较好疗效，是其被临床指南推荐为首选用药的重要原因。CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的疗效与常规口服化疗药物相当，甚至在部分临床研究中优于后者[53-54]。其中，一项多中心开放临床试验随机将184名患者分为哌柏西利联合依西美坦及亮丙瑞林治疗组和卡培他滨治疗组，最终联用哌柏西利组中位PFS(20.1月)高于卡培他滨组(14.4月)，并且除中性粒细胞减少外其余不良反
应发生率均较低[53]。纳入MONARCH、Monaleesa等系列临床试验结果的 Meta 分析同样支持将CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗作为所有晚期腔面型乳腺癌的首选用药[55]。
PAM 通路抑制剂
CSCO 指南推荐接受CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗后进展的患者可选用 PAM 通路抑制剂(如 mTOR 抑制剂家族)，国外指南建议 PAM 通路抑制剂可作为二线药物使用[10, 48-49]。BOLERO-2 III期临床试验结果显示，mTOR1抑制剂依维莫司联合AI类药物依西美坦将患者中位PFS相较于对照组提高了4.6月[56-57]。对于发生 ESR1 体细胞突变的患者，既往研究推荐联合氟维司群与依维莫司[58]。部分回顾性分析认为，患者先前是否接受过 CDK4/6 抑制剂治疗对依维莫司疗效无显著影响，该结论进一步支持依维莫司可作为腔面型乳腺癌 CDK4/6 抑制剂耐药后的备选治疗手段[59-60]。新一代的 mTOR1/2 选择性抑制剂 Sapanisertib 已在II期临床试验中展现出良好前景，但其较多的不良反应亟待解决[61]。
另一类 PAM 通路抑制剂 PI3K 抑制剂家族已在美国和欧洲取得适应症并写入临床指南[10, 48]，但在国内尚未获批。已进入或完成III期临床试验的 PI3K 抑制剂包括阿培利司及塔西利司(taselisib)。SOLAR-1 III期临床试验共纳入了 341名 PIK3CA 突变且一线使用 AI 类药物后进展的晚期患者，其中阿培利司联合氟维司群组的中位PFS 和 OS 显著高于单用氟维司群组[62-63]。同时，阿培利司联合氟维司群或 AI 类药物对于接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者仍然有效[64]。而塔西利司联合氟维司群相较于对照组仅将患者的中
位 PFS 提高 2 月[65]。尽管 PI3K 抑制剂抗肿瘤活性
良好，但该药物可引起严重的不良反应，包括高钙血症及呕吐、纳差等胃肠道反应，SOLAR-I 研究中最终有约 70% 的患者因此减量，20% 的患者中止治疗，故未被推荐为携带 PIK3CA 突变患者的一线用药[10, 62-63]。
近年来，可靶向 PAM 通路激活失调及 AKT 新发突变的 AKT 抑制剂 Capivasertib 同样被引入腔面型乳腺癌的临床研究，并且在II期试验中与氟维司群联用后同样显著延长了患者的中位 PFS 与OS，相关的III期试验已于 2020 年获批并启动[66-67]。
HDAC 抑制剂
CSCO 指南同时推荐腔面型乳腺癌患者使用 CDK4/6 抑制剂进展后，可尝试HDAC 抑制剂西达本胺[49]。Connolly 等[68]收集了患者 HDAC 抑制剂恩替诺特(entinostat)治疗前后的转移灶穿刺样本，发现HDAC 抑制剂可提高病灶内 ER 的表达水平。因此，ACE 临床研究纳入了365 名经内分泌治疗后复发的腔面型乳腺癌患
者，分别使用HDAC抑制剂西达本胺(tucidinostat)联合依西美坦或单用依西美坦，结果显示西达本胺联合依西美坦显著改善了PFS(中位PFS：7.4 月vs.3.8 月)，且患者客观缓解率(objective response rate, ORR)和临床获益率(clinical benefit
rate, CBR)均优于对照组。该研究支持了西达本胺在内分泌耐药腔面型乳腺癌综合治疗中的重要地位[69]。相比之下，另一药物恩替诺特在 2021年结束的III期临床试验中并未使患者显著获益，因此目前未被列为腔面型乳腺癌发生内分泌耐药后的可选治疗手段[70]。
其他备选治疗手段
PARP 抑制剂：ASCO 指南推荐少数携带 BRCA1/2 胚系突变的晚期腔面型乳腺癌患者，在一线至三线治疗优先选用多聚ADP核糖聚合酶(poly-ADP-ribosepolymerase, PARP)抑制剂奥拉帕利(olaparib)与他拉唑帕利(talazoparib)[49]，依据为：先前两项纳入 HER2 阴性晚期患者的临床试验结果提示 PARP 抑制剂相较于标准的单药化疗可提升患者中位 PFS，且不良反应少[71-72]。
化疗：经多线治疗失败的患者，可采用化疗予以解救治疗。目前临床上优选单药序贯化疗，常首选蒽环类或紫杉类药物，其余可选药物包括抗代谢药物(如卡培他滨、吉西他滨 )、铂类和非紫杉类微管抑制剂(如长春新碱、艾立布林)[10]。
TKI 类药物：靶向 EGFR 突变的吉非替尼是最早应用于晚期腔面型乳腺癌的受体酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI)类药物，2011年的两项II期临床研究基于464名他莫昔芬耐药或一线使用 AI 类药物后进展的晚期患者，论证了吉非替尼的疗效[73-74]。先前研究同样提示，携带 HER2 突变的晚期患者可从奈拉替尼治疗(neratinib)中获益[75]。联用氟维司群后，患者的CBR可进一步由30%提升至38%[76]。尽管 FGFR 编码基因的扩增被认为是腔面型乳腺癌发生内分泌耐药的重要驱动机制，靶向 FGFR 的 TKI 类药物的研发尚处于起步阶段：两种靶向药物非索替尼(fisogatinib)与 futibatinib 目前分别于肝细胞 癌和泛癌患者队列中进行I期临床试验[77-79]。
综上所述，经过一系列临床研究的严密论证，针对发生内分泌耐药的腔面型乳腺癌患者，临床上已建立了一套囊括多种药物的多线治疗策略。同时，得益于该领域内基础研究及临床试验的持续推进，上述治疗手段正不断衍生出具有良好前景的新药物，如AKT抑制剂等。近年来，其他新型靶向手段也在内分泌耐药腔面型乳腺
癌的综合治疗中崭露头角，将在下一部分详细介绍。
内分泌耐药腔面型乳腺癌的新型靶向手段
近年来，为从根本上解决 ESR1 突变这一介导内分泌耐药的源头问题，部分新型选择性雌激素 受体降解剂(selective estrogen receptor degrader, SERD)/选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulator, SERM)类药物已逐渐步入III期临床试验，有望在未来成为一、二线用药。同时，率先应用于其他癌种的抗体偶联药物(antibody-drug conjugate, ADC)、免疫检查点抑制剂(immune checkpoint blockade, ICB)、其他细胞周期通路抑制剂及 PROTACs 技术为内分泌耐药腔面型乳腺癌的综合治疗提供新的思路与选择。
新一代 SERD/SERM 类药物
前文提到，现有的治疗手段包括 CDK4/6 抑制剂等一般均与氟维司群及 AI 类药物联用，然而，ESR1 突变可能掣肘氟维司群的疗效。因此，目前制药界将开发可靶向突变雌激素受体的新一代 SERD/SERM 类药物作为攻关的重点。例如，新型 SERD 类药物艾
拉司群(elacestrant)对携带 ESR1 突变及具有CDK4/6 抑制剂治疗背景的患者均有效，其中 ESR1突变患者临床获益率达 56.5%[80]。2021 年圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)报道的该药III期临床试验结果提示，艾拉司群相较于氟维司群等显著提升了患者的 PFS，且即使是作为二、三线治疗手段仍有良好的效果[81]。其他新型 SERD 类药物，如 AZD9496，尽管在I期临床研究中展现出了一定的应用前景，但其疗效仍有待后续研究的进一步验证[82-83]。新型 SERM 药物，包括拉索昔芬(lasofoxifene)和 H3B-5942 在体外试验中，也对ESR1 突变细胞株表现出了良好的抗肿瘤活性[84-85]。
抗体偶联药物
抗体偶联药物兼具单克隆抗体药物的高选择性与化疗药物较强的细胞毒性，最先应用于血液系统肿瘤的靶向治疗。ADC药物可靶向肿瘤表面抗原，被肿瘤细胞内吞后实现杀伤功能[86]。目前在腔面型乳腺癌综合治疗中，最具前景的为靶向 HER2 及 TROP2 的ADC药物。
HER2-low 患者的定义为 HER2 免疫组织化学(immunehistochemistry, IHC)染色(+)，或 HER2 IHC 染色(++)但核酸原位杂交结果阴性的腔面型及三阴性乳腺癌患者。根据欧洲的一项多中心研究统计，腔面型乳腺癌患者中 HER2-low 患者约占60%[87]。近期，德曲妥珠单抗(T-Dxd, 又称DS-8201)在DESTINY 临床研究中，相较于采用化疗方案的对照组，将晚期 HER2-low 乳腺癌患者的中位 PFS 和OS 分别提升 4.8 月与 6.4 月。值得注意的是，该研究纳入的患者中，接近 90% 的患者为激素受体阳性[88]。HER2靶向ADC家族的另一成员 SYD985 同样使约 30% 的晚期腔面型乳腺癌患者(均经过多线治疗)达到部分缓解[89]。然而，尽管靶向 HER2 的ADC 药物在腔面型乳腺癌领域中取得突出疗效，但此类药物在未来治疗方案中的地位仍需后续临床研究的支持，并作进一步的讨论。
TROP2 作为一种可促进肿瘤细胞增殖与上皮-间充质转化的表面信号分子，在腔面型及三阴性乳腺癌中高表达[90]。靶向 TROP2 的 ADC 以DNA 拓扑异构酶抑制剂 SN-38 作为细胞毒性的效应分子，目前已在内分泌治疗、CDK4/6 抑制剂、化疗等多线治疗失败的晚期患者中初步展现疗效(ORR 为 31.5%)[91]。
免疫检查点抑制剂
不同于三阴性乳腺癌，腔面型乳腺癌因病灶内淋巴细胞浸润程度较低，在先前被归类于“冷”肿瘤[92]。然而，对 AI 类药物耐药、增殖能力强的部分 Luminal-B 型乳腺癌可高表达免疫检查点分子，如 IDO1、LAG 与 PD1，提示这部分内分泌耐药的肿瘤可能适合 ICB 药物治疗[93]。同时 I-SPY2 临床试验的结果显示，部分HR+/HER2-乳腺癌患者能够从包含免疫检查点抑
制剂的新辅助化疗方案中获益[94-95]。目前，ICB 药物帕博利珠单抗(pembrolizumab)对经过多线治疗的晚期腔面型乳腺癌患者的疗效尚有争议[96-97]。因此，未来还需通过更多基础和转化研究，筛选并鉴定晚期腔面型乳腺癌患者中可从ICB 治疗中获益的潜在群体，进一步实现“分类而
治”。
其他细胞周期通路抑制剂
除前文提到的CDK4/6外，CDK 家族的成员如 CDK2 和 CDK7 同样可参与细胞周期的调控[98]。CDK7抑制剂CT7001为新一代的细胞周期通路靶向药物，其最新的研究成果已于 2021 年的 SABCS 上公布，该药物在先前接受过 CDK4/6 抑制剂治疗的患者中仍展现出较好的抗肿瘤活性，其疗效将在后续的临床试验
中进一步验证[99]。
基于 PROTACs 技术的新型生物制剂
PROTACs(proteolysis-targeting chimeras)技术意 为：通过人工构建同时靶向靶蛋白和泛素连接酶E3的相连配体，从而招募泛素连接酶及蛋白酶体实现对靶蛋白的清除，该技术最早应用于前列腺癌的雄激素受体靶向治疗[100]。基于 PROTACs 技术的新型口服生物制剂 ARV-471 先前已在携带 ESR1突变的裸鼠成瘤模型中降解了突变雌激素受体，并显著抑制肿瘤生长[101]。因此，该药在未来同样可能适用于发生 ESR1 突变的患者，有望成为CDK4/6 抑制剂耐药后的治疗选择。
结语与展望
腔面型乳腺癌作为乳腺癌中占比最高且主要依赖于内分泌治疗的亚型，至今仍存在内分泌耐药这一临床难点。先前的多组学研究深刻揭示了内分泌耐药的成因，包括基因组变异和表观遗传学变异等。基于多项临床试验，国内外建立了内分泌耐药后的梯度治疗体系，包含 CDK4/6 抑制剂、PAM 通路抑制剂、HDAC 抑制剂等。此外，
其他如新一代SERD/SERM 药物、ADC 药物等新型治疗手段也在内分泌耐药腔面型乳腺癌中展现出潜在的治疗价值。本文总结了近年来国内外肿瘤学学者紧扣经典临床难题，扎根分子本质，周密部署临床试验，寻求新型治疗策略的系列研究，其成果有望在未来进一步造福更多乳腺癌患者。
参考文献：略
排版编辑：肿瘤资讯-elva
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