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【查房报道】罕见靶点大查房：肺癌罕见靶点研究及治疗新进展

2023年09月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2023年9月26日，江苏省整合医学研究会肺癌专委会、东部肿瘤罕见突变联盟主办的“罕见靶点大查房第七期精准靶向治疗专场”在云端圆满落下帷幕。此次会议旨在传递NSCLC罕见靶点突变的诊疗及前沿研究进展，促进肺癌学术交流。

此次会议由江苏省肿瘤医院冯继锋教授与广东省人民医院吴一龙教授作为会议主席；江苏省肿瘤医院沈波教授、任胜祥教授担任主持；徐州医科大学附属医院韩正祥教授、浙江省肿瘤医院何琼教授、江苏省肿瘤医院彭伟教授、复旦大学附属肿瘤医院王佳蕾教授作为特邀讲者；彭伟教授、中国医科大学附属第一医院赵明芳教授、中国科学技术大学附属第一医院章俊强教授、北京胸科医院张同梅教授、淮安市肿瘤医院赵坤教授、江苏省人民医院赵欣教授担任讨论嘉宾，深入探讨了NSCLC罕见靶点突变患者的诊疗与进展。

序曲：东部罕见突变联盟简介

会议伊始，沈波教授介绍了东部罕见突变联盟成立的初衷和目的。东部罕见突变联盟成立于2022年1月22日，是由江苏省肿瘤医院牵头立足东部、辐射全国，逐渐打造一个学术交流平台和患者登记平台，宗旨是聚焦罕见基因突变诊疗，传递肿瘤罕见突变前沿资讯，为广大临床医生和科研人员提供专业性、教育性、实战性和转化性的学术交流平台。希望通过这一平台实现以下三个目标：
|1）全力解决罕见突变患者“难病更难”的诊疗困难；2）推动肿瘤罕见突变学科进展和肿瘤精准诊疗发展；3）提升广大同行医生肿瘤罕见突变诊疗水平。
联盟自成立以来，在具体工作方面已经取得了一定的成果：创建了两个自媒体平台——东部肿瘤罕见突变联盟、肿瘤罕见突变资讯，旨在传递相关学术进展、会议信息、学术活动等内容，同时还规划了系列学术活动——“罕见突变靶点大查房”、“罕见突变靶点学术研讨会”“罕见靶点病例征集（数据库建立）”。其中“罕见突变靶点大查房”为月度活动，截止到今天这一期已经开展了七期。

主席寄语

冯继锋教授表示，开展“罕见靶点大查房”和学术研讨会对于推动医学科学的进步至关重要，尤其是在基因检测方面的普及。随着基因检测的普及，我们对于某些肿瘤中罕见靶点突变的重要性以及个体化治疗的潜力有了更深入的了解。此外，对这些罕见基因靶点进行药物研究也取得了一些突破。为了让肿瘤临床工作者能够更好地掌握这些进展和药物的使用，罕见突变联盟成立以来，许多专家投入了大量的工作。总之，这是一项具有重要意义的工作。

吴一龙教授表示，本次活动非常有意义。近20年来，精准医学的进展使我们了解到许多新的罕见靶点。国际上，针对这些新发现的靶点，通常会形成一个称为"molecular ball"的组织，由生物信息学专家、临床专家、临床学专家和业务专家共同构成。当面对这种罕见靶点，特别是那些尚未深入研究的情况时，需要进行讨论，以确定患者的治疗方案，这是近年来一种新兴趋势。在这个趋势下，中国开展这样的活动非常有意义。希望通过这个系列活动，大家集思广益，共同深入研究罕见靶点，展开更好的讨论，真正为所有患者减轻病痛。江苏省肿瘤医院一直在各方面走在国内前列，相信在这个领域一定会取得非常好的成果。

第一篇章：大咖视角

1 例EGFR突变继发BRAF突变肺腺癌患者全程管理的病例汇报

何琼教授分享了一例EGFR突变和BRAF突变的晚期肺腺癌患者的3年半期间全程管理的诊疗过程。
患者为64岁男性，肺癌术后3年多，2021年2月因复发后接受二线靶向治疗后进展，前来就诊。这名患者在2017年接受了左下肺根治手术，术后病理显示为早期IA期肺腺癌，存在一些高危因素。术后进行了4次辅助治疗，具体情况不详。2019年PET-CT显示双肺可能有多个占位伴纵膈淋巴结转移，基因检测结果显示EGFR 19del突变，EGFR ex20 T790M突变。接受口服埃克替尼后1年多发生疾病进展，基因检测结果显示EGFR ex19 p.L747-A750dellinsP和ex 20 p.T790M突变，以及BRAF exon 15 p.V600E突变，同时还发现TP53/RB1/APC基因存在突变。从2020年7月开始，口服奥希替尼靶向治疗。2021年1月，患者再次疾病进展。由于费用问题，未接受BRAF抑制剂治疗，转为三线A+T治疗。然而，两个周期后疾病进展，无进展生存期（PFS）只有3个月。于是2021年5月，治疗方案改为四线达拉非尼联合奥希替尼，治疗4周后，疗效达到部分缓解。8个月后患者再次疾病进展，通过基因突变分析，换用五线方案：吉非替尼联合达拉非尼，1个月后疗效评估为PD。经过全科讨论后，给予六线方案：PC（培美曲塞+卡铂）+A（贝伐珠单抗）方案1个月后，疗效评估为SD。再次进行基因检测发现多克隆耐药株出现。免疫组化发现PD-L1表达2%，HER2（1+）。经讨论后，给予七线治疗：白蛋白紫杉醇单药化疗，1个月后疗效评估为PR，但患者不幸于一个月后死亡，具体原因不详。
基于这个病例，引发了以下思考：1）此患者是否需要联合曲美替尼?合适时机?2）EGFR-TKI进展后出现T790M突变和BRAF V600E突变后的靶向治疗如何选择? 3）对于多靶点突变患者化疗干预时机如何？化疗方案选择问题？
总之，针对目前的这些问题，需要医生根据患者的具体情况、疾病特点和治疗选择进行综合评估和决策，以制定最佳的个体化治疗方案。

讨论与点评
讨论嘉宾：赵明芳教授、赵欣教授
大咖点评：吴一龙教授

赵明芳教授提出，针对复杂的基因变异情况，调整药物剂量是一种合理的策略。在联合应用靶向药物时，可以考虑先使用较低剂量或减少剂量级别，并根据患者的耐受情况进行剂量调整。这种做法有助于探索更安全的药物剂量，并在临床实践中可能取得良好的效果。
临床实践表明，降低药物剂量并不一定会对治疗效果产生明显的负面影响，甚至可能提高耐药性和治疗效果。个体化的剂量调整可以根据患者的具体情况和耐受性进行灵活调整。您提到团队在实践中已经取得了一些成功的例子，这进一步支持了个体化剂量调整的探索。
此外，如果在治疗过程中出现C797S突变且治疗效果不理想，及时更换药物并转向化疗可能是一个更好的选择。此外，PDL1的表达和TMB等因素也可以提供额外的信息来指导治疗决策。
另外，对于对生活质量影响较大的局部病症，应该在肿瘤最小的时候给予局部干预的机会，这可能会对患者的整体生活质量有更好的提升。

赵欣教授表示，对于IA期术后3年内复发的情况感到遗憾，因为时间相对较短。通常，在高危的IB期及以上患者中，术后辅助治疗是积极采取的策略。最近，Lancet子刊发表了一个关于IA期术后辅助治疗的探索结果。研究团队使用他们开发的肺癌14基因芯片来准确识别高风险患者，并发现在IA期的EGFR阳性患者接受辅助治疗后，几乎实现了5年无病生存率达到100%，这令人振奋。对于同时存在两个驱动基因的情况，支持积极地采用不同信号通路的靶向药物干预。赵欣教授还提到，如果在后续治疗中仍有机会，化疗联合抗血管生成和PD-1抑制剂等方案可能会发挥作用。

吴一龙教授在点评中提出了五个观点。首先，他指出术后高危人群只是预后因素，而不是预测因素，高危人群并不一定需要干预治疗。其次，关于耐药机制，一些只是在细胞实验中验证过，并未在人体中得到充分验证，因此在这种狭窄情况下，将动物实验结果应用于二线治疗可能不太可取。第三，对于共同驱动突变的情况，应尽早采用双靶或三靶治疗，目前已经积累了经验，表明多个靶向药物的联合疗法远远优于单一药物，因此应该从一开始就采用联合治疗。第四，当发现目标点并不是很多，并且有些看似是驱动的，但可能并非真正驱动时，在这种情况下应该优先考虑化疗。对于这位患者来说，应尽早采用化疗。同时，吴一龙教授也同意赵明芳教授的观点，即应加强局部治疗，以改善患者的生活质量。

一例晚期肺癌EGFR突变联合MET扩增病例分享

彭伟教授分享了一例EGFR突变联合MET扩增的 NSCLC患者，接受双靶治疗后获得PR的病例。
患者为75岁女性，2019年10月~2020年10月，首次确诊，基因检测发现EGFR 19del，予吉非替尼治疗，病理结果为左上肺腺癌。一代EGFR-TKI吉非替尼治疗约10个月后疾病进展，联合使用安罗替尼，1个月后患者因胃肠道不良反应较严重，放弃该治疗。转院后手术治疗，全麻下行单操作孔胸腔镜下左肺上叶切除+淋巴结清扫术+胸膜粘连烙断术，术后临床诊断为左上肺浸润性腺癌（pT2aN1M0，stage IIB），基因检测发现EGFR 19del及EGFR T790M。9个月后，疾病全面进展。活检及基因检测发现EGFR突变合并MET扩增。给予奥希替尼+赛沃替尼治疗，病灶缩小，疗效评估PR。
彭伟教授表示，在该病例中，NGS检测结果对后续靶向用药具有巨大指导意义。患者最初检测到EGFR 19del后使用吉非替尼，耐药后再次检测发现继发T790M，进而改换奥希替尼靶向治疗，再次进展后，在EGFR双突变基础上再度发现MET扩增，使用赛沃替尼联合奥希替尼双靶治疗，肿瘤达到PR且缓解持久，印证了EGFR/MET双靶治疗对于EGFR突变伴MET扩增的NSCLC患者的临床价值。

讨论与点评
讨论嘉宾：赵明芳教授、赵欣教授

赵明芳教授指出，针对MET变异的临床事件数据目前存在不一致的情况，主要原因是MET的检测方法不统一。由于MET突变本身的复杂性，涉及扩增、点突变以及14号外显子跳跃突变等多种类型，而不同的检测方法可能导致结果的差异。在国内，针对MET变异的靶向药物赛沃替尼已经获得批准上市，并在患者身上证实了其疗效。
此外，还存在许多联合治疗方案，例如由吴院长牵头的卡马替尼联合治疗方案以及EGFR/MET双特异性抗体药物Amivantamab（JNJ-372），在临床应用中展现出良好的疗效。因此，这是一个经典病例，其诊疗过程非常成功，也验证了精准治疗的实时动态监测、寻找耐药机制以及制定合适的治疗策略的重要性。
赵欣教授补充表示，MET通路存在扩增、过表达、14号外显子跳跃突变、融合等多种变异形式。当前讨论的病例涉及了常见的一代、二代和三代EGFR TKI的耐药机制。如果在二线治疗中采用三代EGFR TKI，耐药发生的比例大约在5%到50%之间，相对较高。对于MET突变，临床上需要高度重视。首先应使用NGS、FISH等不同的检测方法，以便检测不同类型的突变。

第二篇章：前沿速递

第二篇章前沿速递，由任胜祥教授主持。

年中盘点：驱动基因阳性晚期NSCLC治疗新进展

王佳蕾教授指出，随着时间的推移，经典突变EGFR和ALK TKI新药层出不穷，为患者实现长期生存提供了帮助。针对脑转移患者和耐药情况下的探索，我们不断取得突破，但联合治疗方案仍需要进一步探索。
在KRAS突变方面，正在打破"不可成药"的观念。从二线单药治疗到一线治疗，再到联合方案，正在不断探索更有效的治疗方法。对于BRAF突变，根据中国真实世界研究结果显示，达拉非尼联合曲美替尼作为一线治疗BRAF V600突变非小细胞肺癌的方案，中位无进展生存期达到了25个月。
MET变异类型复杂，MET ex14跳跃突变目前是唯一获批的MET药物治疗靶点。今年更新的MET TKI真实世界数据再次验证了卡马替尼在治疗中的出色疗效。此外，在肺癌研究探索中，还取得了其他少见靶点和ADC等新型靶向药物的新突破。
这些进展表明，肺癌治疗领域正不断取得突破，并为患者提供了更多治疗选择和希望。

肺癌罕见靶点治疗最新进展及多组学检测技术应用价值

韩正祥教授介绍了目前在罕见靶点治疗方面取得的突破。他指出，针对EGFR ex20ins变异的治疗方法正在积极地探索中，并为这类患者提供了新的选择。此外，针对MET、RET、ROS1、NTRK等靶点的研究也正在如火如荼地进行，取得了令人欣喜的治疗效果。随着对罕见基因变异的不断发现以及靶向治疗药物的研发和研究，罕见靶点肺癌患者的治疗前景逐渐变得光明起来。
在精准用药和临床效果方面，检测技术发挥了重要的作用。NGS具有高灵敏度和样本兼容性好的优势，已经广泛应用于罕见靶点的检测中。这使得每个潜在受益的罕见突变患者都有机会获得相应的靶向治疗。
总的来说，罕见靶点治疗领域取得了显著进展，为患者提供了新的治疗选择，并通过先进的检测技术实现了精准用药和临床获益的目标。

热点讨论

讨论嘉宾：彭伟教授，章俊强教授，张同梅教授，赵坤教授在讨论环节中，四位专家就以下两个问题展开了充分的沟通和交流。

问题1：达拉非尼联合曲美替尼治疗 BRAF V600 突变转移性 NSCLC 适应症今年3月已进入医保，在真实的临床实践中是否会考虑一线使用双靶治疗？
问题2：目前全球已有多款 MET-TKI 获批用于治疗 MET ex14 跳突 NSCLC。卡马替尼明年也即将中国上市目前Mono-1研究中体现出非常优异的数据，m PFS 12.5m，OS 25.5m，DCR 98.3%,ORR 68.3%那您如何看待它与现有MET抑制剂(如赛沃替尼、谷美替尼等)的差异?未来上市后是否会改变临床决策？或哪类人群最先从卡马替尼的治疗中获益？

名家观点

冯继锋教授表示，靶向药物在恶性肿瘤治疗中取得了迅速的进展，尤其是肺癌。从吉非替尼到厄洛替尼，除了针对EGFR突变的治疗外，还涉及到其他突变和耐药机制的克服。目前，靶向药物联合治疗、靶向药物与化疗以及单克隆抗体的研究在学术会议中不断发布。这些研究为以往罕见基因突变的小众患者带来了希望。
然而，我们需要通过科学手段证明临床上发现的潜在治疗效果的确切有效性，因为也有一些临床试验最终呈阴性结果。因此，我们需要全面看待目前罕见靶点及其相应治疗药物的前景，既有希望也可能不如预期。
另外，药物上市后，我们需要注意如何合理组合这些药物。在患者治疗过程中，当出现耐药时，我们需要进一步寻找可能的耐药机制，并选择更有效的单药或联合治疗来克服耐药。这强调了基因检测的重要性。