由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会（ASCO）研究。本期【十邑论坛】带来了北卡罗来纳大学胃肠外科的Jose G.Guillem教授在今年ASCO大会上所分享的直肠癌新辅助治疗达临床完全缓解（cCR）后观察等待策略的最新研究进展，【肿瘤资讯】特邀福建省肿瘤医院苏丽玉教授进行相关研究解读。
主治医师
福建省肿瘤医院腹部内科
在本次分享中，我将就全直肠系膜切除术与观察等待策略进行早期风险和获益的分析，并根据这些分析给予大家一定的建议。
当前，直肠癌手术依旧面临着诸多的挑战。根据一项研究结果表明，计划进行低位前切除手术（LAR）的患者中，15%的患者最终需要进行永久性造口。如果未予造口，而选择进行恢复性手术并进行吻合，则可能会面临吻合口瘘、盆腔感染、伤口感染等风险，即使没有这些问题，亦可能出现性功能障碍以及低位前切除综合征，主要表现为排便频繁、排便急迫以及排便困难。与此同时，还有大约半数左右的患者可能会出现一定程度的排便失禁。基于此，观察或等待策略就具备一定的意义。既往所认为的观察或等待策略就是让患者避免手术、保留器官并提高生活质量，但是，个人认为观察或等待策略的目的是无限期避免手术的同时，不恶化患者的生活质量和不影响患者的总生存率。
观察等待策略与TME的风险获益分析
那么，观察或等待策略将会给直肠癌患者带来什么样的结果呢？根据最新的研究显示，大约30%的患者会出现LARs，这一比例低于进行了全直肠切除（TME）的患者。令人遗憾的是在观察等待之后的第24个月时，大约1/5的患者会出现重度失禁，1/5的患者会出现尿失禁，1/3的男性患者会出现勃起功能障碍，女性患者的性功能亦会出现下降。在最近的一项直接比较的研究中，比较了观察等待策略、局部切除（LE）和全直肠切除（TME）患者之间的生活质量的差异。研究结果显示（图1），虽然彼此之间存在统计学的差异，但是柱状图存在重叠，接受了观察等待策略的患者与接受TME治疗患者的生活质量并无明显差别。
图1: 观察等待策略与TME在生活质量上不存在显著差异
在局部复发率的比较方面，基于TNT出现之前的多机构和国际数据库的数据显示，在接受了观察等待策略之后，出现了局部复发的直肠癌患者，在进行挽救性手术时，93%～95%的患者进行了R0切除。然而，当研究者根据意向治疗的原则进行数据分析时，R0切除率下降至79%。由于R0切除意味着组织学和切缘阴性，而在根据意向治疗原则进行数据分析时出现了下降，可能的原因是出现了局部复发的患者中，实际仅有83%～95%的患者接受了挽救性手术。因此，根据初步的风险收益分析以及患者的生活质量情况，个人认为对于大多数在新辅助治疗之后获得cCR的患者，选择观察等待策略是更优的选择。对于此类患者，如果等待局部复发，则可能会导致R0切除率的下降。除此之外，大家都知道在患者完成放疗后，与手术间隔的时间越长，患者的预后越差。因此，对于接受了观察或等待策略的患者，需要进行更多的监测（图2）。
图2: TME和观察等待策略的风险和获益分析
OPRA研究对于TME和观察等待策略的启示
OPRA研究是迄今为止比较TME与观察等待策略最大规模的研究。在该研究中，入组的患者接受了诱导治疗和巩固治疗。在经过直肠指检、乙状结肠镜检查以及核磁共振检查之后进行重新分期，那些达到cCR和几乎cCR的患者进行观察等待，而未达到的患者则进行TME治疗（图3）。研究结果显示，44%的患者在任何时间点均需要接受TME或LE治疗，并且巩固治疗组中，5年无TME生存率更具优势，但是，36%的患者出现了局部复发。值得注意的是99%的患者，局部复发发生于2年内，与再分期之后接受TME治疗的患5年无病生存（DFS）率相似，达到了62%。尽管这个结果令人鼓舞，但是个人却有些担忧，因为根据TME和较高的pCR，这些患者的5年DFS率应该更高。与此同时，在进行这两组数据比较时，其实比较的是没有出现显著的临床缓解而进行手术的患者，可以认为这些患者具有相对较差的生物学特征，而那些出现了cCR但后来出现了局部复发的患者具有更好的生物学特征。因此，这可能并非最佳的比较。由于我们无法将这些患者进行随机分组，因此，这也是一个不可避免的情况。
图3：OPRA研究设计和初步结果
直肠癌新辅助治疗疗效评估的时机依新辅助治疗方案而定
在制定观察等待策略之前，需要借助直肠指诊、乙状结肠镜和MRI充分评估患者的临床缓解情况。理想情况下，如果需要将某例患者视为cCR，则三种评估手段的结果需要达到一致性。然而，在现实操作时，这种理想情况并非百分百出现，因为有些病灶难以被明确的区分，例如：小的红斑性溃疡和小的黏膜结节。与此同时，直肠指诊也面临类似的问题，有时我们需要处理的病变可能达到12cm，直肠指诊在此时就面临局限性。这些问题都是当前进行cCR判定时所面临的挑战。这些挑战在OPRA研究中也得到了非常好的体现，研究者对于接受了TME的患者进行了TNT跟踪，根据测量结果显示，接受了TME治疗的患者中，10%的患者其实达到了pCR，因此，在此类患者人群中存在过度治疗的情况。之所以会出现这种情况，原因在于目前用于评估治疗反应的方法，对于pCR的识别不足。直肠指诊仅能识别21%的pCR，而且，多年前的前瞻性研究就已经证实，乙状结肠镜检查也会低估直肠癌患者的肿瘤缓解情况，并且，在不同的外科医生之间亦存在着认知的异质性。MRI在进行重新分期时，对于T2加权成像的淋巴结状况和用于区分pCR和非pCR的弥散加权成像（DWI）亦缺乏共识。因此，个人认为，直肠癌新辅助治疗后治疗反应的评估，需要依据新辅助治疗的方案而定（图4）。这是因为不同新辅助治疗方案的评估时间点不同，而特殊的诱导、巩固化疗和短程、长程放疗，目前尚缺乏可用的数据。
图4: 不同的新辅助治疗方案的疗效评估时间点不同
当选择通过观察等待进行器官保留时需要考虑的因素
尽管，OPRA研究显示不论是选择了手术还是观察等待策略，在等待局部复发时并无显著差异，但是个人担心在更大规模的研究中进行随访时，两者的差异可能会更显著。随后的事实亦予以了证实，当患者出现局部复发而进行手术时，55%的患者进行的是腹会阴联合切除术（APR）和永久性结肠造口术。那么，延迟手术又有哪些相关的技术问题呢？从肛门鳞癌的治疗经验以及GRECO－6研究中可知，直肠系膜切除术的质量较低，而且还会增加盆腔纤维化。当在放化疗完成后数月或者1年内进行挽救性会阴直肠切除术时，存在长期愈合的问题，这亦是我们考虑在Nigro方案中进行会阴重建的原因。如果在放化疗完成后的6个月或数年后进行该手术，则是一种较为出色的手术。在治疗时，我们的整形外科团队会予以支持，但是，一定数量接受观察等待的患者可能会使用TRAM（腹直肌肌皮瓣）进行会阴重建。
当然，对于选择观察等待的患者，在进行治疗监测时也会承受一定的负担。从心理学的角度而言，部分患者可能会对这个策略感到不安，例如：是否应该进行手术？如果复发，是否就代表我做了错误的决定？当然，这是医生需要与患者和家属共同决策的一件事。
近乎cCR具有高度异质性，是否接受观察等待尚需长期随访数据支持
那么，已经近乎cCR的患者，是否还适合接受观察等待策略呢？个人认为这是一个具有高度异质性的群体，因为部分人可能会继续缓解以达到cCR，另外一部分人可能会出现进展，而达不到cCR。在OPRA研究中，经过3年的随访，近乎cCR患者的器官保留率为59%，而cCR的患者为79%。一项来自国际研究中的数据显示，对于那些近乎cCR的患者，如果在观察等待期间转变为cCR的患者，则器官保留率可以达到79%。令人遗憾的是，根据定义，在该国际观察等待数据库中，已经排除了那些进行手术的近乎cCR患者，因此，不知那组患者未来会发生什么情况。
令人欣喜的是，那些近乎ccCR的患者在转换为cCR之后，与cCR患者相比在无远处转移生存（DMF）和总生存（OS）方面并无差异。然而，根据中国近期的研究显示，低风险的直肠癌，大多数处于T2期，近乎cCR的局部复发率为49％，cCR患者的局部复发率为13％，两者之间局部复发的差异已经非常明显。当然，这只是随访了两年之后的研究结果，cCR患者和近乎cCR患者的局部复发的差异以及远处转移的情况还需要长期的随访数据加以了解。
淋巴结阳性的直肠癌患者在治疗时需考虑阳性淋巴结分布情况
最后，我想探讨的话题是淋巴结阳性的直肠癌患者是否只接受化疗。在2008年发表在临床肿瘤学杂志上的一篇研究，前瞻性的观察了100余例接受过放化疗的患者，并对标准的术前放化疗和高位结扎IMA的淋巴结受累情况进行了全面的分析。根据该研究的研究者所绘制的淋巴结解剖位置图显示，大多数阳性淋巴结位于直肠水平，但是，约有18%的阳性淋巴结位于外放疗治疗范围之外的中段、颈部和结肠周围（图5）。这是未来在进行治疗时需要考虑的事情。
图5: 前瞻性研究分析直肠癌患者在接受放化疗后阳性淋巴结的分布情况
纪念斯隆凯特林癌症中心研究，探索了综合模式的治疗效果。所谓的综合模式，即术前予以基于5-Fu的放化疗，然后进行TME，直肠癌患者3年、5年和10年的DFS率分别为75%、79%和62%。OPRA研究中，3年、5年的DFS率分别为76％和71%。目前，尚无10年的DFS率结果（图6）。让我们共同期待该结果的出现。
图6: 不同治疗模式下的长期疗效结果
总之，只有通过多学科团队对于直肠癌患者进行精挑细选并患者充分知情、愿意长期监测的情况之下，新辅助治疗之后的观察等待可能是一种可行的器官保留选择。当前，在新辅助治疗后的疗效评估方面，仍存巨大的挑战，观察等待后局部复发的患者，大部分进行了R0的切除。这可能会影响患者括约肌的保留，并可能在某些情况下影响手术的愈合。近乎cCR的患者的预后似乎不如cCR的患者，对于此类患者是否采取观察等待策略，需要局部复发和远处转移的长期随访结果予以支持。
大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。
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