近年来，我国晚期食管癌的标准治疗模式已由化疗逐步过渡到化免联合治疗，免疫治疗给食管癌患者带来优于化疗的生存获益，但是中位总生存期不到2年，继续提升患者生存期，寻求新的突破，面临巨大挑战。其关键在于如何优化治疗模式：增加治疗手段，减少不必要的干预，做好化免治疗的“加减法”，以实现最佳效果。郑州大学第一附属医院王峰教授对于晚期食管癌优化治疗模式进行梳理，并对未来发展方向进行展望。
王峰 教授授课
专家简介
郑州大学一附院肿瘤科一病区主任 主任医师、教授、博士生导师
河南省卫生科技领军人才、美国Georgetown大学访问学者
河南省卫生健康中青年学科带头人、《食管疾病》杂志副主编
2020年“人民好医生.金山茶花计划”杰出贡献奖（食管癌领域）
国际食管疾病协会（CSDE）中国分会理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌、胃癌专委会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肝癌、胰腺癌专委会委员
国家癌症中心食管癌质量控制专家委员会委员
中国抗癌协会食管癌、肉瘤、国际医疗交流专委委员
北京癌症防治协会食管癌、胃癌专委会副主委、常委
河南省医学会肿瘤分会食管癌学组
河南省医学会肿瘤分会常委
河南省抗癌协会理事
河南省抗癌协会肉瘤专委会主委
河南省抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会副主委、青委主委
河南省抗癌协会食管癌专委会副主委、青委主委
河南省食管癌临床转化工程研究中心主任
河南省上消化道肿瘤转化研究医学重点实验室主任
河南省消化道肿瘤免疫耐药及转化研究国际联合实验室主任
化免联合——晚期食管癌一线治疗标准
食管癌晚期的8项一线III期研究相互印证，证实化免联合的疗效优于化疗，患者的总体客观缓解率（ORR）提高了近20%，总生存期（OS）延长了2~6个月，免疫联合化疗方案成为晚期一线治疗标准。但晚期食管癌患者中位总生存期（mOS）仅15~18个月。因此，为提高治疗晚期食管癌的近期疗效、延长远期生存，需要在目前治疗方案上进行优化组合。
晚期一线：标准治疗方案之上的优化组合
一、化免治疗做“加法”：联合靶向/免疫治疗或升级
加法，即在现有化免联合基础上联合靶向治疗（抗VEGF、抗EGFR、抗TIGIT等），亦或将单免升级为双免或双抗。
1、IO+抗VEGF
LEAP-014研究：帕博利珠单抗+化疗+仑伐替尼。该研究有创新所在，亦有不足之处。创新在于将化免联合的6周期缩短至4周期；不足在于化疗方案仍为西方惯用的FP方案，而该方案带来的ORR、OS获益已经在多项研究中显示可能不如TP方案。
双艾联合TP方案研究：卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+化疗，部分患者的生存期达20个月之久，但标准化疗联合方案的不良反应相对较重。因此目前正在开展短程化疗联合卡瑞利珠单抗+阿帕替尼（“双艾”方案）对比6周期标准化疗联合卡瑞利珠单抗的II期研究，希望能够看到PFS的获益优势及不良反应发生率有所下降。
ANSWER研究：探讨派安普利单抗+化疗+安罗替尼四种药物联合治疗策略，来探索安罗替尼的应用时机。
2、IO+抗EGFR
HLX07+化免联合：探索HLX07+斯鲁利单抗+化疗的治疗效果。中国医学科学院肿瘤医院黄镜教授在2023年ASCO会议上报道了II期研究结果，ORR超过55%。
3、IO+抗TIGIT
SKYCRAPER-08研究：阿替利珠单抗+化疗+TIRAGOLUMAB。其化疗方案采用我国广泛应用的TP方案，且对照组为双药化疗，而非化免联合治疗。期待此项研究能够改写现有的循证医学证据。当然，未来再设计III期研究，对照组一定是化免，而非单纯双药化疗。
4、IO+抗Tim-3
抗Tim-3单抗联合化免是由郑州大学第一附属医院王峰教授团队牵头开展的全国多中心研究，探索四药联合对比化免是否可进一步提升近期疗效。
5、IO+抗TGFβ
SHR-1701联合化疗：SHR-1701（PD-L1+TGFβ）作为双抗药物，其在前期探索性研究中表现出色，联合化疗后患者的ORR达到86.7%，尽管研究样本量较小，仅入组15例，但肿瘤退缩程度较好，值得期待。
6、IO+SBRT+RELA
放疗方面，回顾性研究显示部分晚期患者仍然能从局部放疗中获益，获益最大为寡转移患者。
由武汉大学人民医院的陈永顺教授联合河南科技大学第一附属医院所开展的回顾性研究显示，系统治疗的基础上联合放疗仍然能够进一步提升生存获益。目前也有Ib期研究探索晚期食管癌及食管胃结合部肿瘤在系统治疗基础上联合放疗能否实现一定突破。
此外，由北京大学肿瘤医院沈琳教授和中国医学科学院肿瘤医院正在联合开展的在系统化免基础上联合放疗的全国多中心III期随机对照研究，该研究结果备受期待。
二、化免治疗做“减法”：去化疗或为未来方向
在研究探索中，我们不仅要做“加法”——寻求治疗增效；还需要思考如何做“减法”——去化疗方案，主要由于食管癌属于消化系统肿瘤，研究表明，70%~80%的患者在治疗过程中会经历消化功能下降和PS（体力状况）评分下降，从而降低了治疗的耐受性。
CheckMate-648研究：研究发现对于PD-L1≥1%的患者去化疗方案可使缓解持续时间（DOR）延长至11.8个月，远超化免联合方案。提示对于免疫治疗获益优势人群，去化疗或为未来方向之一。
安罗替尼联合PD-L1抑制剂：郑州大学第一附属医院王峰教授团队进行的安罗替尼联合PD-L1单抗相关研究，初步的ORR达到69.6%、中位PFS达9.92个月，一年PFS率为56%，这一数据超越了化免联合治疗方案（非头对头比较）。再次验证了去化疗模式在某些患者中非常具有前景及希望。
二线及后线治疗：研究指导，明确标准
目前二线治疗并无明确标准，由于一线治疗进展迅速，目前并无太多临床研究指导实践。
一、免疫再挑战：
免疫联合化疗是目前食管癌晚期一线的治疗标准，免疫耐药后药物如何选择成为临床上关注的热点问题，联合治疗能从不同作用机制重启免疫，于是免疫再挑战相关研究正在积极探索中。
1、IO+抗VEGF
CAP 02研究：旨在评估卡瑞利珠单抗+阿帕替尼（“双艾”方案）作为二线治疗的疗效和安全性。由郑州大学第一附属医院王峰教授团队在2023 ASCO GI大会上公布了CAP 02研究的队列二结果：一线免疫治疗失败食管癌患者接受“双艾”方案治疗后ORR高达41%，提示“双艾”协同增效，可作为免疫耐药再挑战的选择。目前队列三正在入组中。
2、IO+抗FGFR
2022 ESMO大会上报道了一项Ib期研究，探索了Futibatinib联合帕博利珠单抗后线治疗晚期食管癌的抗肿瘤活性及耐受性。研究显示既往接受过免疫治疗进展的患者，使用Futibatinib联合ICIs的方式仍然获得了20%的肿瘤缓解。
3、IO+抗EGFR
卡瑞利珠单抗+尼妥珠单抗：由郑州大学第一附属医院王峰教授团队发起的一项单臂、开放标签、II期试验，旨在评估卡瑞利珠单抗联合尼妥珠单抗二线治疗晚期食管鳞癌的疗效和安全性。于今年第19届世界食管疾病大会（ISDE）大会上公布了最新数据：联合治疗后ORR达38%，研究招募正在进行中。
二、靶向单药或联合：
1、靶向单药
由中国医学科学院肿瘤医院黄镜教授牵头开展的一项抗EGFR单抗治疗“一线免疫联合化疗治疗失败或至少两种其他系统性抗肿瘤治疗失败”的食管癌患者的研究，显示ORR可达23.1%。
2、靶向联合
日本正在探索靶向LAG3、ILT4等靶点的药物与化免或多靶点TKI联合治疗的可行性。我国也有CDK4/6抑制剂的研究正在进行中，指向了一线治疗失败后，通过精确检测来实施个性化治疗的未来趋势。
3、新靶点和新技术
由北京大学肿瘤医院沈琳教授发起的阿法替尼作为食管癌后线治疗的研究，对所有患者进行了二代测序后发现ALTRK这一重要靶点，相信未来将更精确地指导后线治疗。
ADCs（抗体偶联药物）在其他瘤种已大获成功。在食管癌中靶向B7H3的ADC药物在四线经治患者中有效率仍能达到23%，未来可期。而其他疗法，如细胞疗法、溶瘤病毒、多肽疫苗都在开展临床试验中。
总结
晚期食管癌的治疗面临着前所未有的机遇与挑战。免疫治疗的引入为患者带来了新的曙光，当前一线治疗模式已从传统的化疗逐渐演变为化免联合治疗，后线治疗依然缺乏标准。若要进一步提升治疗获益，需要做好化免治疗的“加减法”，不断优化一线治疗策略并积极开展后线治疗研究。借助循证医学证据的支持，为晚期食管癌患者提供更为个体化和有效的治疗模式，最终带来更多的希望和机会。
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