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俞洋教授：NATURE子刊—患者疼痛体会，GnRHa植入剂和微球剂如何选择？

2023年10月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

对于绝经前女性乳腺癌和前列腺癌患者，促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）是重要的治疗手段，其作用机制是模拟GnRH的生理作用，竞争性抑制垂体分泌促性腺激素，导致卵巢分泌的性激素减少，从而达到治疗肿瘤的目的。目前临床上常用的GnRHa包括植入剂和微球剂两种剂型。从患者体验而言，临床上应优选何种GnRHa剂型？

专家介绍

俞洋

主任医师、硕士研究生导师

浙江省肿瘤医院乳腺外科副主任（主持工作）
浙江省肿瘤微创联盟乳腺专业委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤整形外科专业委员会委员
浙江医学会肿瘤外科专业委员会委员
浙江医师协会肿瘤外科专业委员会委员

Nature子刊：GnRHa不同剂型的针头大小是否影响患者疼痛体会？

一篇发表于Nature子刊上的文章探讨了不同剂型的针头大小对前列腺癌患者接受激素治疗的影响^[1]。研究结果表明，无论是戈舍瑞林植入剂还是亮丙瑞林微球剂，注射疼痛感受都处于最低水平，且两者在疼痛感受上并无统计学显著差异。在注射速度方面，注射戈舍瑞林植入剂的时间比亮丙瑞林微球剂时间快，这为临床繁忙的工作节省了时间。

研究方法

研究共招募了50名需要接受GnRHa治疗的前列腺癌患者，并随机分为两组，两组的年龄、研究入组时的前列腺特异性抗原水平和疾病分期相似，分别接受两种不同大小的针头注射（表1）。一组使用16号针头接受两次3.6 mg戈舍瑞林植入剂注射（间隔4周），另一组使用23号针头接受两次3.75 mg亮丙瑞林微球剂注射（间隔4周）。研究人员记录了每位患者在注射后的疼痛感受，包括视觉模拟量表（VAS）疼痛评分，并进行统计分析。

表1 入组患者基线特征

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研究结果

24名患者接受了戈舍瑞林植入剂治疗，26名接受了亮丙瑞林微球剂治疗。第一次和第二次注射时患者的VAS疼痛评分见图1。对于首次注射，戈舍瑞林植入剂和亮丙瑞林微球剂的中位（范围）VAS疼痛评分分别为5(0-38)mm和3(0-30)mm(P=0.162)。对于第二次注射，戈舍瑞林植入剂和亮丙瑞林微球剂的中位（范围）VAS疼痛评分分别为7(0-51)mm和2.5(0-21)mm(P=0.064)。

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图1 戈舍瑞林植入剂（n=24）和亮丙瑞林微球剂（n = 26）首次和第二次注射时的视觉模拟量表（VAS）疼痛评分

另一方面，戈舍瑞林植入剂首次和第二次注射的平均（范围）给药时间均显著短于亮丙瑞林微球剂：第一次注射为40.6s(20.0-103.0)和98.9s(50.0-176.0)(P=0.0001)，第二次注射分别为44.7s(22.0-124.0)和110.2s(58.0-186.0)(P=0.0001)（图2）。

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图2 戈舍瑞林植入剂（n=24）和亮丙瑞林微球剂（n = 26）首次和第二次注射给药的平均时间

研究结论

研究表明，在减轻患者疼痛方面，针头大小并不是最重要的因素。因此，选择合适大小的针头应该根据具体情况综合考虑，例如药物的性质、注射的部位和患者的偏好等因素。

此外，注射戈舍瑞林植入剂的时间比注射亮丙瑞林微球剂的时间快，这为临床实践提供了实用的信息。这些发现对于优化临床治疗策略、提高患者的满意度具有重要意义。

思考与讨论

注射疼痛与注射药物体积、针头锋利程度有关，与针头大小无关：

Nature子刊的研究证实了，在患者没有看到针头大小的情况下，二组注射疼痛发生率没有显著差异。而另一项疼痛评估研究则显示，注射疼痛与注射药物体积有关^[2]。戈舍瑞林植入剂采取皮下注射方式，注射体积有3.6mg和10.8mg两种规格，体积较小，注射部位疼痛发生率在数值上更低^[3]。另一方面，针头锋利程度也决定注射疼痛，针头越锋利，注射疼痛感越少^[1]，戈舍瑞林植入剂的针头放大500倍仍然锋利^[2]。

植入剂恒定释放，长效获益：

植入剂具有持续释放周期，它是以PLGA为基质的乳白色植入棒（图3），可在特定的作用部位以恒定的速率持续释药并维持治疗浓度，戈舍瑞林植入剂3.6mg规格药效持续时间可达1个月^[4,5]。微球剂通过水填充孔扩散、聚合物扩散等，表现为典型的三相释放曲线：I相：药物突释；II相：缓慢释放期；III相“第二次突释”，聚合物基质侵蚀药物快速释放（图4）。药代动力学研究显示，微球剂注射后血药峰浓度存在突释效应，药物无法持续稳定释放，可能影响药效平稳^[6]。

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图3 植入剂

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图4 微球剂型缓释示意图^[7]

戈舍瑞林植入剂针头设计较粗，主要追求稳定释放，为患者带来长效获益。ASTRRA研究是戈舍瑞林植入剂的经典研究，最新的8年随访结果显示^[8]，对于中高危复发风险的HR+乳腺癌患者（特别是绝经前或化疗后卵巢功能恢复人群），他莫昔芬+2年戈舍瑞林植入剂，8年的DFS率绝对获益5.2%，可显著改善复发风险（图5）。

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图5 ASTRRA研究中自入组时（A）与随机化时（B）起戈舍瑞林植入剂+TAM对比单纯TAM的DFS曲线对比

去势彻底，激素逃逸率低：

戈舍瑞林植入剂具有优异的卵巢功能抑制能力，在短暂的2-3周用药后，患者的血清雌二醇浓度可降低至绝经后水平[9]。在IBCSG Ⅷ临床研究中，戈舍瑞林植入剂亦显示出对比CMF化疗方案更为彻底的卵巢功能抑制，患者用药6个月内闭经率接近100%（图6），几乎不存在激素逃逸^[10]。

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图6 IBCSG Ⅷ 研究中，戈舍瑞林植入剂、CMF化疗与CMF化疗后序贯戈舍瑞林植入剂在年轻患者（≤39岁）与年长患者（≥40岁）中的闭经率曲线

小结

综合Nature子刊研究，戈舍瑞林植入剂对患者的疼痛体会影响较小，且其具有恒定释放的特点，能够维持药物在体内有效浓度，持续抑制肿瘤生长，显著延长患者生存期；并且其去势程度也较高。总之，根据患者的个体情况、偏好，戈舍瑞林植入剂可成为患者内分泌治疗中的优选药物。

参考文献

[1] Montgomery BS, Borwell JP, Higgins DM. Does needle size matter? Patient experience of luteinising hormone-releasing hormone analogue injection. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2005;8(1):66-8. doi: 10.1038/sj.pcan.4500778.
[2] Jørgensen JT, Rømsing J, Rasmussen M, Møller-Sonnergaard J, Vang L, Musaeus L. Pain assessment of subcutaneous injections. Ann Pharmacother. 1996 Jul-Aug;30(7-8):729-32. doi: 10.1177/106002809603000703.
[3] Sarosdy MF, Schellhammer PF, et al. Comparison of goserelin and leuprolide in combined androgen blockade therapy. Urology. 1998 Jul;52(1):82-8. doi: 10.1016/s0090-4295(98)00145-9.
[4] 林晓鸣,郭宁子,杨化新等.植入制剂质量控制研究进展[J].中国新药杂志,2019,28(05):528-535.
[5] 丁源,陈新,涂家生等.蛋白及多肽类药物长效化制剂学技术研究进展[J].中国药科大学学报,2020,51(04):433-440.
[6] Agarwal P, Rupenthal ID. Injectable implants for the sustained release of protein and peptide drugs. Drug Discov Today. 2013 Apr;18(7-8):337-49. doi: 10.1016/j.drudis.2013.01.013.
[7] Dean RL. The preclinical development of Medisorb Naltrexone, a once a month long acting injection, for the treatment of alcohol dependence. Front Biosci. 2005 Jan 1;10:643-55. doi: 10.2741/1559.
[8] Baek S Y, Noh W C, Ahn S H, et al. Adding Ovarian Suppression to Tamoxifen for Premenopausal Women With Hormone Receptor–Positive Breast Cancer After Chemotherapy: An 8-Year Follow-Up of the ASTRRA Trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2023: JCO. 23.00557.
[9] Kaufmann M,et al. Goserelin, a depot gonadotrophin-releasing hormone agonist in the treatment of premenopausal patients with metastatic breast cancer. German Zoladex Trial Group[J]. Journal of clinical oncology, 1989, 7(8): 1113-1119.
[10] Bernhard J, Zahrieh D, Castiglione-Gertsch M, et al. Adjuvant Chemotherapy Followed By Goserelin Compared With Either Modality Alone: The Impact on Amenorrhea, Hot Flashes, and Quality of Life in Premenopausal Patients-The International Breast Cancer[J]. Journal of clinical oncology, 2007, 25(3): 263-270.

责任编辑：肿瘤资讯-Hedy
排版编辑：肿瘤资讯-HJ

2023年10月12日

梁留峰

叶县人民医院 | 消化内科

促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）是重要的治疗手段