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乳腺癌容易转移到脊椎——新发现的干细胞可以解释原因

2023年09月20日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

骨骼是乳腺癌远处转移最常见的部位，占全部远处转移的60%～75%，肿瘤细胞倾向于转移至脊椎骨，较少转移至颅骨或四肢长骨，但其潜在机制尚不清楚。研究表明，似乎脊椎来源的干细胞产生了吸引肿瘤细胞的因子。

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图源：摄图网

某些癌症，包括乳腺癌、前列腺癌和肺癌，会优先扩散到脊椎，但原因尚不清楚。 20世纪40年代的一个理论提出，诸如咳嗽等强有力的事件可以瞬间逆转血液流动，并将癌细胞震到脊椎附近，在那里形成新的肿瘤。

美国康奈尔大学威尔医学院病理学家Matthew B. Greenblatt表示，“这种观念仍然是医学院教授的经典说法。”Greenblatt和他的研究团队发现了一种新型干细胞，这种干细胞可以形成脊椎，并促进乳腺肿瘤等肿瘤频繁转移至脊椎。Greenblatt说：“我认为，我们的研究结果颠覆了这个古老的理论。”

2023年9月13日，这项研究成果在期刊《自然》（IF：64.8）正刊在线发表，通讯作者为Matthew B. Greenblatt。该研究探讨了乳腺癌优先向脊椎转移的生物学机制。

与众不同的脊椎骨骼干细胞

脊椎的生长是脊椎动物的特有特征，它并不含有一些通常被认为是骨骼标志性的蛋白质。这些特点引起Greenblatt和他的同事推测，脊椎可能通过一种不同于其他骨骼的机制形成。

Greenblatt 实验室的研究者们在小鼠身上进行研究，从椎骨和长骨（如腿部的股骨）中分离出干细胞。该研究首先将小鼠髓样乳腺癌细胞EO771、小鼠三阴性乳腺癌细胞4T1.2、小鼠间充质样乳腺癌细胞Py8119、人类三阴性乳腺癌骨转移细胞MDA231-BoM-1833注入小鼠体内，建立乳腺癌骨转移小鼠模型，追踪乳腺癌细胞向骨骼转移的具体区域，发现一种专门负责生成椎骨的脊椎骨骼干细胞（vertebral skeletal stem cell，vSSCs），与专门负责生成四肢骨骼的骨骼干细胞（Skeletal stem cells，SSCs) 相比，可以同时表达小脑锌指蛋白ZIC1和配对盒蛋白PAX1以及其他细胞表面标志物。

这种脊椎骨骼干细胞具有干细胞的典型表现，包括自我更新、染色质标记保留以及位于其分化层次结构顶端。脊椎骨骼干细胞是椎骨形成的生理介质，阻断脊椎骨骼干细胞产生成骨细胞能力的基因表达，可以导致椎神经弓和椎体的缺陷。

图1 vSSCs驱动乳腺癌优先转移到椎骨。a、尾动脉注射Py8119(n = 32)、4T1.2(n = 30) 或EO771(n = 25) 细胞系后长骨和椎骨的转移率；b、c、心内 (b；n = 46) 或乳腺脂肪垫 (c；n = 19) 注射后长骨和椎骨的转移率；d、尾动脉注射 Py8119 细胞系后假手术或卵巢切除 (OVX) 小鼠长骨和椎骨的转移率（每组n = 50）；e、骨类器官转移实验示意图。LB，长骨；V，椎骨；f、显示 Py8119 转移到 lbSSC 或 vSSC 来源的类器官的代表性图像。比例尺，200 µm。右侧所示区域扩大；g、Py8119细胞对 lbSSC 或 vSSC 来源的骨类器官的转移率（n = 40）；h、Py8119细胞对野生型 (WT)(n = 31) 或Stat3Zic1(n = 21) 小鼠椎骨的转移率；i–l，在下室存在0(n = 5)、100(n = 4) 或1,000(n = 4)ng ml-1 MFGE8(i，j) 或从WT(n = 5) 或MFGE8-/-(n = 4) 小鼠中分离的骨髓基质细胞 (k，l) 的情况下，Py8119 Transwell迁移的代表性图像 (i，k) 和定量 (j，l)；m、Py8119细胞对WT(n = 51) 和Mfge8-/-(n = 61) 小鼠长骨和椎骨的转移率；n、Py8119细胞对 WT 或 Mfge8-/-vSSC 富集的骨类器官的转移率（n = 54）；o、Py8119细胞椎体注射后2周WT(n = 10) 和Mfge8-/-(n = 8) 小鼠的代表性图像（左）和平均辐照度（右）。p、注射后4周WT(n = 19) 或Mfge8-/-(n = 18) 小鼠肿瘤生长和肿瘤重量（右）的代表性图像（左）。

“Greenblatt和他的同事清晰而出色地证明了vSSCs与长骨干细胞（lbSSC）有很大不同。”休斯顿德克萨斯大学健康科学中心的骨生物学家Noriaki Ono说，他为该研究提供了小鼠但未参与研究过程。

休斯顿贝勒医学院的肿瘤生物学家Zhang Xiang说：“到目前为止，许多科学家一直认为所有骨骼都是同一个组织器官，这项研究将我们的理解提升到了一个新的层次。”

MFGE8表达与骨转移

作者的发现使他们推测这种新型干细胞是否能解释癌症转移中一些难以解释的模式。该团队将视线聚焦在一种名为MFGE8的蛋白质上，这是vSSCs分泌的。在小鼠实验中，删除编码该蛋白质的基因能使癌细胞向动物脊椎转移的机会减少约三分之二。这意味着抑制MFGE8的表达可显著降低乳腺癌细胞的骨转移。

接着，研究人员从接受脊椎手术的人体中分离出vSSCs，发现分泌MFGE8的vSSCs比不分泌该蛋白的细胞更易与癌细胞相互作用。Noriaki Ono表示，一种蛋白质无法解释全部现象，但它似乎是一个重要的组成部分。

该研究的意义可能超越癌症范畴。例如，脊柱融合术是一种为缓解脊柱侧凸和关节炎等疾病带来的疼痛，通过桥接两个或多个椎骨的手术。但这种手术常因不明原因而失败。作为研究的共同作者，纽约特种外科医院的脊柱外科医生Sravisht Iyer表示，他期待进一步研究vSSCs，以提高这类手术的成功率。

总之，该研究结果表明，脊椎骨骼干细胞与其他骨骼干细胞相比，具有独特的生理学和病理学特征，包括导致椎骨转移的高发生率，MFGE8有望成为抑制乳腺癌骨转移的精准靶点，故有必要进一步开展临床研究进行验证。

参考文献

[1] Sun J, Hu L, Bok S, et al. A vertebral skeletal stem cell lineage driving metastasis. Nature. 2023 Sep 13. doi: 10.1038/s41586-023-06519-1.
[2] Sidik S. Breast cancer often spreads to the spine - newfound stem cell can explain why. Nature. 2023 Sep 13. doi: 10.1038/d41586-023-02851-8.

责任编辑：肿瘤资讯-Paine
排版编辑：肿瘤资讯-Paine

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