近10年来，乳腺癌内分泌治疗大型临床研究结果的相继发布以及指南的更新，改变了我们的临床实践。然而，实际应用中仍存在尚未解决的问题，为此我们结合乳腺癌学术进展和临床经验，就新辅助内分泌、细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑制剂辅助治疗、内分泌敏感和耐药的概念、复发转移一线治疗、CDK4/6抑制剂失败后和内脏危象的治疗选择等内分泌热点问题阐述自己的观点。
袁洋，江泽飞. 再议乳腺癌内分泌治疗热点问题. 中华医学杂志. 2023;103(34):2647-2651.
一、早期乳腺癌的内分泌治疗
（一）哪些患者适合新辅助内分泌治疗、内分泌联合细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（cyclin-dependent kinases 4/6，CDK4/6）抑制剂是否是可选方案？
新辅助内分泌治疗，适用于不能耐受新辅助化疗、不适合手术的HR+早期乳腺癌，高龄体弱或合并基础疾病者［1］。既往研究显示，新辅助内分泌治疗与化疗在影像学缓解率和保乳率方面疗效相似，芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor，AI）优于他莫昔芬（tamoxifen，TAM）。绝经后、HR高表达、低Ki-67指数者更容易从新辅助内分泌治疗中获益［2］。
部分研究证实了CDK4/6抑制剂联合内分泌应用于新辅助治疗的抗肿瘤活性。PALLET［3］和neo MONARCH［4］研究结果显示，AI新辅助内分泌治疗基础上联合CDK4/6抑制剂，可以显著降低Ki-67，提高对肿瘤细胞的抑制作用。NeoPAL研究［5］中来曲唑联合哌柏西利新辅助内分泌治疗显示出与化疗相当的病理学完全缓解率（3.8%比5.9%）、客观缓解率和保乳率。临床实践中，新辅助化疗后病灶退缩不明显、不良反应偏重的病例，更换为内分泌联合CDK4/6抑制剂耐受性良好，部分可达客观缓解［6］。
新辅助内分泌治疗的敏感性可以帮助指导（新）辅助化疗的应用。WSG-ADAPT-HR+/HER2-研究［7］结果提示，≤3个淋巴结转移的患者，3周新辅助内分泌治疗后Ki-67≤10%，结合21基因复发风险评分，可以协助决策豁免化疗。
作者的观点是：
（1）新辅助内分泌治疗突破传统的适用范围，在判断内分泌治疗的敏感性、临床和基因风险动态评估、指导化疗降阶方面发挥作用。
（2）新辅助内分泌治疗2~4周，根据再活检病理和Ki-67决定后续治疗的做法尚处于临床研究阶段。临床实践中，对于新辅助化疗疗效欠佳或不良反应偏重难以耐受的患者，可以换用新辅助内分泌治疗2~4个月后再手术，以观察疗效并指导后续治疗。
（3）新辅助内分泌联合CDK4/6抑制剂，可以作为新辅助化疗疗效欠佳或不良反应难以耐受患者的替代或补充治疗方案，亦可作为初始新辅助治疗方案。
（二）哪些患者需要阿贝西利辅助强化治疗？
Monarch E研究［8］结果显示，标准辅助内分泌治疗基础上联合阿贝西利治疗2年，可以显著提高患者的无浸润性疾病生存（invasive disease-free survival，IDFS）率。基于此，阿贝西利获批应用于HR+HER2-、淋巴结转移，高复发风险且Ki-67≥20%早期乳腺癌患者的辅助治疗。
阿贝西利辅助强化治疗适宜人群的选择需要结合monarch E研究的入组人群。该研究基于淋巴结转移数目以及Ki-67分为两个队列，≥4个淋巴结转移，或1~3个淋巴结转移伴组织学3级和（或）肿瘤≥5 cm进入队列1；1~3个淋巴结转移且Ki-67≥20%，组织学1~2级、肿瘤<5 cm进入队列2。队列1人群占比为90.8%，预后分析［9］与总体人群一致，因此符合队列1纳入标准的患者，联合阿贝西利治疗获益明确。
临床实践中，Ki-67指标高低、新辅助治疗与否、内分泌药物选择是否影响阿贝西利辅助强化治疗的获益备受关注。队列1针对Ki-67的分析结果显示无论Ki-67≥20%或<20%，联合阿贝西利治疗均有显著获益［10］。总体人群中，既往接受过新辅助化疗的患者占比37.0%，针对该人群的分析结果显示，内分泌基础上联合阿贝西利，2年IDFS率改善的绝对值达6.6%［11］。该研究中绝经前患者占比43.5%，其中接受TAM单药治疗比例为40.7%，接受卵巢功能抑制（OFS）+AI治疗的患者比例次之，OFS+TAM比例最少。针对绝经前患者的结果分析［12］显示，无论是以TAM或AI为基础的内分泌治疗，联合阿贝西利均可获益。
作者的观点是：
（1）对于可手术乳腺癌，淋巴结转移≥4个，或淋巴结转移1~3个伴有肿块≥5 cm、组织学3级、Ki-67≥20%三者任一危险因素者，建议在辅助内分泌治疗基础上联合阿贝西利。
（2）接受新辅助化疗的腋结阳性患者，无论Ki-67高低，是否病理学完全缓解，辅助内分泌治疗阶段使用TAM还是AI，均可考虑联合阿贝西利。
二、复发转移乳腺癌的内分泌治疗
（一）内分泌敏感和内分泌耐药的概念
判断内分泌治疗的敏感性对于HR+复发转移乳腺癌的治疗决策至关重要。
未经内分泌治疗是指从未接受过内分泌治疗，尚未知肿瘤对内分泌治疗的敏感性。临床研究中常常将未经内分泌治疗作为潜在的内分泌敏感人群。
接受过内分泌治疗的患者，可以根据早期和复发转移阶段内分泌治疗情况，判断内分泌敏感或耐药，常用的概念包括：内分泌敏感、原发性内分泌耐药和继发性内分泌耐药。临床研究中，内分泌敏感定义为复发转移阶段内分泌治疗达完全或部分缓解或疾病稳定≥6个月，或辅助内分泌治疗≥24个月出现复发转移［13］。内分泌治疗失败的患者区分为原发性和继发性内分泌耐药。原发性内分泌耐药是指辅助内分泌治疗<24个月出现复发转移，或转移性乳腺癌一线内分泌治疗<6个月出现疾病进展［14］。继发性内分泌耐药是指不符合原发性内分泌耐药的其他内分泌耐药情况。
从概念可以看出，内分泌敏感涵盖人群更广，不仅包含继发性内分泌耐药人群，也包含辅助内分泌结束12个月以上出现复发转移的人群，即未曾内分泌失败人群。原发性内分泌耐药从未对内分泌敏感，是真正的内分泌耐药。因此，我们可以将患者分为：未经内分泌治疗、内分泌敏感和内分泌耐药（指原发性内分泌耐药）。
无论是未经内分泌治疗、辅助内分泌治疗结束12个月以上复发转移、辅助内分泌治疗或一线内分泌治疗失败的患者，系列研究证实内分泌治疗基础上联合CDK4/6抑制剂，可以显著延长患者的无进展生存期（progression-free survival，PFS）［13，15，16］。原发性内分泌耐药人群在MONARCH plusB队列占比35.0%，在MONARCH 2研究占比25.7%，亚组分析结果显示氟维司群联合阿贝西利可以显著降低疾病进展和死亡风险［15，17］。因此原发性内分泌耐药人群，也可以从内分泌联合CDK4/6抑制剂治疗中获益。
作者的观点是：
（1）对于未经内分泌治疗和内分泌敏感人群，内分泌联合CDK4/6抑制剂是首选治疗方案。
（2）内分泌敏感，复发转移阶段内分泌治疗获益，临床可视为激素依赖性疾病，这类患者疾病进展后可再次应用内分泌治疗。
（3）原发性内分泌耐药，应考虑首选化疗，内分泌联合CDK4/6抑制剂也是可选方案；连续两轮内分泌治疗失败的患者应考虑化疗或新型抗体药物偶联物。
（二）HR+HER2-复发转移乳腺癌的一线治疗
在单药内分泌治疗时代，内分泌治疗适用于疾病发展缓慢、非内脏危象的HR+复发转移患者［18］。近年来，系列研究奠定了CDK4/6抑制剂在HR+HER2-复发转移乳腺癌一线治疗的地位。对于未经内分泌治疗、TAM失败或辅助AI内分泌治疗结束12个月以上复发转移的患者，AI治疗基础上联合CDK4/6抑制剂，可以降低约42.0%~50.0%的疾病进展或死亡风险，联合方案的中位PFS达24.8~30.6个月［15 , 16］。
对于内分泌失败人群，包括辅助内分泌失败、复发转移一线AI治疗失败，氟维司群基础上联合CDK4/6抑制剂，可以降低约50.0%~62.4%的疾病进展或死亡风险，联合方案的中位PFS可达9.2~16.6个月［13，15，16，17］。内脏转移亚组，内分泌联合CDK4/6抑制剂取得了和总体人群一致的临床获益。依西美坦联合西达本胺或依维莫司也是内分泌失败患者的可选治疗方案。
除内分泌治疗以外，化疗也是HR+HER2-复发转移乳腺癌常用的系统性治疗方案。我们开展的全国多中心研究显示，化疗和内分泌（单药内分泌占总体内分泌比例为92.0%）作为一线治疗的PFS和总生存期（overall survival，OS）差异无统计学意义，与持续化疗相比，化疗达客观缓解或疾病稳定后序贯内分泌维持治疗的患者PFS更长［19］。
作者的观点是：
（1）对于未经内分泌治疗或辅助阶段应用单药内分泌治疗的患者，内分泌联合CDK4/6抑制剂是一线标准治疗方案，需根据既往内分泌治疗情况进行分层，结合药物适应证、不良反应谱及患者个体情况进行选择。
（2）辅助阶段应用内分泌联合CDK4/6抑制剂强化治疗的患者，如果CDK4/6抑制剂结束12个月以上出现复发转移，治疗首选内分泌联合CDK4/6抑制剂；对于CDK4/6抑制剂治疗期间或结束12个月以内复发转移的患者，提示对内分泌和CDK4/6抑制剂敏感性较差，可以首选化疗。
（3）复发转移一线接受化疗的患者，客观缓解或疾病稳定后建议序贯内分泌维持治疗。
（三）CDK4/6抑制剂失败后的治疗选择
随着CDK4/6抑制剂成为复发转移一线的标准治疗选择，以及阿贝西利在高危早期乳腺癌辅助治疗的应用，我们面临着越来越多CDK4/6抑制剂治疗失败的患者。然而，CDK4/6抑制剂失败后，国际和国内指南尚无标准治疗推荐。临床实践中，治疗选择主要包括化疗、内分泌联合另一种CDK4/6抑制剂、内分泌联合另一种作用机制的靶向药物（依维莫司、西达本胺）和新型抗体药物偶联物。
大样本回顾性研究结果显示，CDK4/6抑制剂失败后化疗的中位PFS约3.7~6.6个月，内分泌单药治疗的中位PFS约2.8~3.8个月，内分泌联合靶向治疗的中位PFS为3.3~5.4个月，化疗和以内分泌为基础的方案两者的中位PFS差异无统计学意义［20 , 21］。作者开展的全国多中心研究结果显示，哌柏西利治疗失败后，与西达本胺相比，以阿贝西利为基础的方案中位PFS更长（5.0 比2.0个月，P<0.001）［22］。
针对HER2低表达的DESTINY-Breast04研究［23］中，HR+人群中CDK4/6抑制剂经治患者占比约70%，结果显示HR+人群和总体人群，T-DXd组的PFS均显著优于医生选择方案组。戈沙妥珠单抗、PI3K抑制剂（PIK3CA基因突变）、新型SERD艾拉司群以及AKT抑制剂capivasertib在CDK4/6抑制剂失败后也显示出一定疗效，然而部分药物尚未在国内上市。
作者的观点是：
（1）CDK4/6抑制剂失败后，既往内分泌敏感、CDK4/6抑制剂治疗获益的患者，可以更换内分泌联合另一种作用机制的CDK4/6抑制剂，序贯应用或更换其他治疗失败后再应用均是可考虑的方式。
（2）CDK4/6抑制剂失败后的其他治疗选择，包括化疗、内分泌联合另一种作用机制的靶向药物、新型抗体药物偶联物，具体选择可以结合既往内分泌治疗及化疗的敏感性综合考虑，也可以参加严格设计的临床研究。CDK4/6抑制剂未曾获益，既往化疗获益或复发转移未曾应用化疗的患者，可以首选化疗。
（3）HER2低表达的患者，CDK4/6抑制剂失败后，T-DXd疗效优异，是重要的治疗选择。
（四）内脏危象，是否适合内分泌治疗？
内脏危象是指恶性肿瘤累及内脏，导致严重的器官损伤且疾病快速发展的状态，表现为明显的症状、体征和实验室检查异常，疾病进展后即将危及生命，并失去进一步治疗的机会。内脏危象反映的是疾病的动态发展趋势，需要结合患者所处治疗阶段、分子分型、对既往治疗的敏感性选择治疗方案。
如果复发转移标准治疗失败，经历多线内分泌治疗及化疗，疾病进展出现内脏危象的患者，应给予姑息对症治疗。如果复发转移后未曾接受过抗肿瘤治疗，或既往治疗敏感，经充分评估后可以给予抗肿瘤治疗以退缩肿瘤、缓解病情。
内脏危象的情况下，对治疗起效时间和肿瘤退缩程度有非常紧迫的需求。在单药内分泌治疗时代，临床实践中多数内脏转移甚至内脏危象患者接受化疗作为起始治疗。2022年美国圣安东尼奥会议报告的RIGHT choice研究［24］为肿瘤负荷大、内脏危象患者应用内分泌联合CDK4/6抑制剂提供了有力证据。该研究是针对高侵袭性HR+HER2-复发转移乳腺癌（内脏危象占比52.3%）一线治疗的随机对照Ⅱ期研究，结果显示与联合化疗相比，内分泌联合CDK4/6抑制剂显著延长患者的PFS（24.0比12.3个月，HR=0.54，P=0.000 7），中位至缓解时间相似（4.9比3.2个月，HR=0.78，95%CI：0.56~1.09）。值得注意的是，该研究排除了既往辅助内分泌期间或治疗结束12个月内复发转移的患者，内分泌联合CDK4/6抑制剂和化疗的至缓解时间虽无统计学意义，但1.7个月的绝对值差异仍有重要的临床意义。
作者的观点是：
（1）对于未经内分泌治疗或未曾内分泌失败的内脏危象患者，内分泌联合CDK4/6抑制剂优于化疗，需结合患者身体状态和器官功能，给予合适的CDK4/6抑制剂起始剂量，并根据肿瘤反应、患者耐受性调整剂量。
（2）既往内分泌治疗失败的患者，可考虑的方案包括内分泌联合CDK4/6抑制剂和化疗，具体可根据既往内分泌和化疗的敏感性、身体状态进行选择，未曾接受过化疗或既往化疗获益者，首选化疗。
（3）首次复发转移伴内脏危象的年轻患者，对起效速度、肿瘤退缩程度和远期疗效往往有着更高的预期，推荐首选化疗，可以选择有效率较高、不良反应相对温和的化疗。化疗后客观缓解或疾病稳定时，可以更改为内分泌作为维持治疗。
（4）复发转移经历标准治疗失败，多线内分泌治疗及化疗疾病进展的内脏危象患者，应给予姑息对症治疗。
内分泌和靶向药物的新药研发和临床研究进展，为HR+乳腺癌提供了更多、更优的治疗选择，改善了早期和复发转移乳腺癌患者的预后。我们希望在中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南基础上，结合实际问题，综合现有证据和临床经验，帮助临床医生科学合理地决策内分泌治疗。期待未来有更多的临床研究数据为临床决策提供证据支持，为患者争取更大的临床获益。
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