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任林教授：GnRHa这些副反应你都知道吗？

2023年09月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在临床上，我们不仅需要关注药物的疗效，也需关注安全性，不良反应的管理可进一步提高患者的治疗依从性和耐受性，从而使药物疗效发挥更佳。本文分享一篇发表在Breast Cancer Research and Treatment上的研究^[1]，探讨了真实世界中GnRHa辅助治疗绝经前HR+乳腺癌患者的偏好和依从性，结果发现患者GnRHa依从性不佳，并且换用手术OFS的比例较高，这是什么原因呢？以此文章为引，进一步谈探讨GnRHa治疗的积极意义和其不良反应管理。

专家简历

任林陆军军医大学第一附属医院

副主任医师

陆军军医大学第一附属医院（西南医院）乳腺甲状腺外科副主任医师
美国耶鲁大学访问学者
重庆市医学会乳腺病分会学组委员
重庆市医学会肿瘤学分会乳腺癌学组委员
重庆市抗癌协会甲癌专业委员会委员
重庆市抗癌协会化疗专业委员会委员
重庆市临床医学研究联合会晚期乳腺癌专委会常委
重庆市医药生物技术协会乳腺癌防治专业委员会常委
长江学术带乳腺联盟委员
2016年获"全国乳腺癌手术视频大赛"总决赛第三名”
2020年获“全国手术视频大赛乳房重建组”总决赛三等奖
中国抗癌协会甲状腺癌专委会青年委员
中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会甲状腺分会青年委员
中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会甲状腺癌标志物协作组委员
中国抗癌协会肿瘤早筛标志物专家委员会委员
中国抗癌协会粒子治疗委员会青年委员

寻——真实世界研究中GnRHa患者偏好和治疗依从性

GnRHa是一种有效的卵巢功能抑制药物，可降低雌激素水平，减少HR+乳腺癌的复发风险。然而，患者对GnRHa治疗的依从性是一个挑战，可能与不良反应和不方便注射给药有关。而了解患者的依从性模式和偏好，对于制定有效的治疗策略至关重要。因此本研究旨在描述接受GnRHa治疗的绝经前HR+乳腺癌患者的真实世界依从性模式和患者偏好。

研究回顾了325名接受GnRHa治疗的绝经前女性（平均年龄43 岁）的医疗记录，收集了患者的人口学特征、临床病理学特征和卵巢功能抑制情况。受试者必须接受过戈舍瑞林植入剂或亮丙瑞林GnRHa辅助治疗。依从性被定义为在3年内没有停止治疗、没有超过7天的时间延迟以及没有漏服药物。

结果发现，在研究的325名患者中，119名(37%)患者未严格遵守治疗计划，并不依从GnRHa。有137名(42%)患者在初始GnRHa治疗后接受了预防性双侧输卵管卵巢切除术，选择手术的患者报告了明显更多的潮热（74% vs 48%，p<0.001），关节痛(46% vs 30%，p=0.003)和阴道干燥(37% vs 21%，p=0.001)的患者（表1）。

表1 继续使用GnRHa的患者与选择手术消融的患者之间的不良事件比较

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研究发现超过三分之一的患者不依从辅助GnRHa，几乎一半初始GnRHa治疗的患者接受了随后的手术OFS。可能的原因主要包括GnRHa不良反应；不良反应导致频繁错过/延迟给药，从而引起对卵巢抑制不足的担忧；长期GnRHa每月注射不方便、经济负担等。

因此研究人员强调，为了提高患者的依从性，需要探索更有效的管理和治疗策略，包括临床上的不良反应管理、提供更好的患者支持和教育等。

探——GnRHa不良反应可控可管理，为患者生活质量保驾护航

上述真实世界研究提到的不良反应主要包括潮热、关节痛、阴道干燥等。在另一项美国食品药品管理局(FDA)不良事件报告系统 (FEARS) 的研究中，回顾了自2009年至2019年总计41个季度中GnRHa（包括戈舍瑞林和亮丙瑞林）的不良反应报告^[2]。结果提示，二者共同常见不良反应包括热潮红、骨折、注射部位损害、间质性肺疾病以及体质量增加，最常见不良反应为潮红，这可能与GnRHa对雌激素分泌的抑制有关，使得患者全身受雌激素控制的皮肤、黏膜、内脏、肌肉血管、神经等组织或器官可能产生暂时性退行性变。

这些不良反应在临床中皆可管理，较少因为出现不良反应而停止治疗的情况。常见的不良反应需在用药前告知患者这是人体内分泌适应和调整过程中出现的暂时现象，会随着时间的延长而逐渐消失。并指导患者积极参与运动，保持心情舒畅、良好的生活作息及健康的饮食习惯。考虑雌激素属于骨代谢的重要激素，体内雌激素水平低下可能引起骨质疏松、骨质丢失等问题，应指导患者加强营养，多食含钙丰富的食物，增加户外运动，同时进行骨密度监测^[3]，从而保障患者的生活质量。

证——多项临床研究证实GnRHa可降低患者DFS率、延长生存

虽然该真实世界研究发现患者GnRHa治疗的依从性不高，但不能否认GnRHa为患者带来的长期生存获益。2023年8月发表在Journal of Clinical Oncology杂志上的ASTRRA研究^[4]证实了对中高危HR+乳腺癌患者而言，OFS（戈舍瑞林植入剂）治疗可以带来显著的生存获益，尤其是对于仍处于绝经前或化疗后卵巢功能恢复的患者，增加戈舍瑞林植入剂可以显著降低复发风险。

该研究是韩国乳腺癌研究学会发起的开放标签、前瞻性、随机对照的Ⅲ期临床试验，在中位随访106.4个月时，TAM+OFS（戈舍瑞林植入剂）组的8年DFS绝对获益为5.2%（图1）。亚组分析显示，针对40-45岁年龄亚组患者，TAM+OFS组的8年DFS率显著优于TAM单药组（89.1% vs. 80.1%，HR=0.5；95%CI：0.34 ~ 0.73）。此外，研究并未发现OFS增加严重不良反应的风险，展现出戈舍瑞林植入剂治疗良好的安全性和耐受性。

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图1 DFS 的 Kaplan-Meier 估计值，定义为 (a) 从入组时开始和 (B) 从随机分配时开始至首次发生DFS事件时间

2022年JCO杂志发表了STO-5研究的二次分析，评估了患者的20年长期治疗获益情况^[5]。结果显示在ER+患者群体中（n=584，中位年龄47岁），戈舍瑞林植入剂、他莫昔芬和联合用药相对于对照组的长期无远处复发间隔(DRFI)有显著改善(HR，0.49；95%CI，0.32-0.75；HR，0.57，95%CI，0.38-0.87；HR，0.63，95%CI，0.42-0.94)。另外，基因组高风险患者(n=158)显著受益于戈舍瑞林植入剂(HR，0.24；95%CI，0.10-0.54)，降低了76%的长期远处复发风险（图2）。可见，ER+绝经前早期乳腺癌患者中，术后2年戈舍瑞林植入剂辅助治疗可带来20年长期获益。

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图2 戈舍瑞林植入剂、他莫昔芬及戈舍瑞林植入剂+他莫昔芬对比对照组的DRFI曲线图

此外，值得一提的是，戈舍瑞林植入剂的去势效果显著。在IBCSG Ⅷ临床研究中^[6]，戈舍瑞林植入剂显示出对比CMF化疗方案更为彻底的卵巢功能抑制，患者用药6个月内闭经率接近100%（图3）。

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图3 IBCSG VIII研究中，戈舍瑞林植入剂、化疗与化疗后序贯戈舍瑞林植入剂在≤39岁患者（A）与≥40岁患者（B）中的闭经率曲线

小结

目前戈舍瑞林植入剂的乳腺癌适应症已在2020年纳入国家医保目录，中国患者可在医保报销后，以较轻的经济负担享受原研药物治疗。在当今个体化诊疗模式下，医生需在保障患者不良反应可耐受的前提下，为患者带来更好的生存获益改善，而持续GnRHa治疗是一种优选治疗策略，可为患者筑就更高生活质量。

参考文献

[1] Sukumar JS, Quiroga D, et al. Patient preferences and adherence to adjuvant GnRH analogs among premenopausal women with hormone receptor positive breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2021 Nov;190(2):183-188.
[2] 陈乾,陈力,程艺.基于美国FAERS数据库亮丙瑞林和戈舍瑞林不良反应信号检测[J].医药导报, 2020, 39(10):9.DOI:10.3870/j.issn.1004-0781.2020.10.009.
[3] 张晔.乳腺癌患者皮下注射戈舍瑞林的不良反应及护理[J].江苏医药, 2016, 42(4):2.DOI:CNKI:SUN:YIYA.0.2016-04-051.
[4] Baek SY, Noh WC, Ahn SH, et al. Adding Ovarian Suppression to Tamoxifen for Premenopausal Women With Hormone Receptor-Positive Breast Cancer After Chemotherapy: An 8-Year Follow-Up of the ASTRRA Trial. J Clin Oncol. 2023 Aug 22:JCO2300557.
[5] Johansson A, Dar H, et al. Twenty-Year Benefit From Adjuvant Goserelin and Tamoxifen in Premenopausal Patients With Breast Cancer in a Controlled Randomized Clinical Trial. J Clin Oncol. 2022 Dec 10;40(35):4071-4082.
[6] Bernhard J, Zahrieh D, Castiglione-Gertsch M, et al. Adjuvant Chemotherapy Followed By Goserelin Compared With Either Modality Alone: The Impact on Amenorrhea, Hot Flashes, and Quality of Life in Premenopausal Patients-The International Breast Cancer[J]. Journal of clinical oncology, 2007, 25(3): 263-270.

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