专家介绍
华中科技大学附属同济医院肿瘤中心教研室副主任/消化系统肿瘤科常务副主任
武汉市青年医生骨干人才/湖北省医学青年拔尖人才
中国抗癌协会靶向治疗专业青年委员会 副主任委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗青年委员会 副主任委员
北京癌症防治学会胃癌专业委员会 副主任委员
中国女医师协会临床肿瘤专业委员会 常委
CSCO胃癌/肝癌/胰腺癌/药物安全委员会 委员
湖北省抗癌协会肿瘤内科治疗专业委员会 副主任委员
湖北省抗癌协会胃癌专业委员会 常委
CSCO胃癌指南执笔成员
Divarasib(GDC-6036)单药治疗KRAS G12C突变型实体瘤1
Divarasib(GDC-6036)是一种具有高效力和选择性的KRAS G12C共价抑制剂。在Ⅰ期研究中，对携带KRAS G12C突变的晚期或转移性实体瘤患者，给与每日一次口服Divarasib（剂量范围为50~400 mg）的治疗进行了探索。研究的主要目的是评估安全性，此外还评估了药代动力学、研究者评价的抗肿瘤活性以及缓解和耐药的生物标志物。
共有137例患者（60例非小细胞肺癌[NSCLC]、55例结直肠癌和22例其他实体瘤）接受了Divarasib治疗。未报告剂量限制性毒性的影响或治疗相关死亡。127例患者(93%)发生了治疗相关不良事件；15例患者(11%)发生了3级事件，1例患者(1%)发生了4级事件。19例患者(14%)因治疗相关不良事件致药物减量，4例患者(3%)停止治疗。在NSCLC患者中，53.4%（95% CI，39.9%~66.7%）的患者观察到肿瘤缓解，中位无进展生存期为13.1个月（95% CI，8.8个月~NA）。在结直肠癌患者中，29.1%（95% CI，17.6%~42.9%）的患者观察到肿瘤缓解，中位无进展生存期为5.6个月（95% CI，4.1个月~8.2个月）。在其他实体瘤患者中也观察到缓解。ctDNA系列评估结果显示，与缓解相关的KRAS G12C突变等位基因的频率下降，同时确定了可能产生Divarasib耐药性的基因组改变。
图1：（A）53例结直肠癌患者的肿瘤负荷较基线的变化；（B）20例CR或PR的结直肠癌患者的缓解持续时间；（C）所有55例结直肠癌患者的PFS
在KRAS G12C突变阳性肿瘤中，Divarasib治疗产生了持久的临床缓解，Divarasib治疗导致的不良事件大多数为低级别。
邱红教授：结直肠癌患者中携带KRAS突变比率约为40%，其中KRAS G12C突变频率为3%~7%。G12C突变指KRAS 第12位的甘氨酸突变为半胱氨酸，这种变化会使KRAS蛋白质结构一直处于激活状态，持续刺激细胞生长，促进肿瘤发生发展。统计数据显示KRAS G12C突变结肠癌患者生存率明显低于携带KRAS其他突变患者。KRAS基因编码的蛋白是一种无特征、近乎球形的结构，无明显结合位点，也使得KRAS一度成为肿瘤药研发领域“不可成药”靶标的代名词。2013年有研究者发现KRAS G12C突变蛋白表面与GTP结合的时候出现一个新的switch Ⅱ结合口袋，针对这个位点出现突变的蛋白存在着半胱氨酸易形成共价键的情况，因此设计出了不可逆的共价小分子抑制剂。
此次NEJM发表G12C抑制剂Divarasib(GDC-6036)单药治疗KRAS G12C突变实体瘤的多队列I期数据。GDC-6036 是一种高效选择性KRAS G12C抑制剂，我们暂不评价NSCLC队列，重点对该研究中的CRC队列研究数据进行比较。
CRC队列共纳入55例患者，确认的ORR为29.1%，DCR为89%，mPFS为5.6个月，中位起效时间为2.2个月，mDoR为7.1个月；接受400mg剂量组的39例患者中，确认ORR为35.9%，mDoR为7.7个月，mPFS为6.9个月，尽管存在APC和TP53共突变的病例数不多，但疗效似乎与其有一定相关性。回顾Sotorasib及Adagrasib的单药治疗数据，Sotorasib单药的CodeBreak100研究共入组62例携带KRAS G12C突变的CRC患者，ORR为9.7%，73%的患者获得SD，mPFS为4.0个月，mOS为10.6个月。Adagrasib在KRYSTAL-1研究的单药队列中，纳入44例CRC患者，43例可评估疗效，ORR为23%，DCR为86%，mDoR为4.3个月，mPFS为5.6个月，mOS为19.8个月。2023年ASCO年会上公布了IBI351单药治疗mCRC的两项临床研究汇总分析结果，共有54例晚期结直肠癌受试者纳入分析；600mg BID剂量组中共有42例受试者接受了至少一次肿瘤评估，ORR为42.9%（18/42），cORR为31.0%（13/42），DCR为88.1%（37/42）；其中共有23例受试者既往接受了2线及以上的系统性治疗，ORR为65.2%（15/23），cORR为43.5%（10/23），DCR为87.0%（20/23）。中位缓解持续时间（DoR）尚未达到（中位随访时间为5.5个月）。3个月DoR率为85.7%。单药治疗各项疗效评价指标进行粗略比较，似乎Divarasib的数据相比具有优势，与IBI351互为伯仲。
RTK-RAS-MAPK通路的获得性旁路激活突变是KRAS抑制剂耐药的原因之一，研究显示同时抑制EGFR和KRAS G12C显示出协同抗肿瘤活性。CodeBreak101研究中，KRAS G12C突变CRC患者（n= 40）中，Sotorasib和帕尼单抗的组合显示ORR为30%，DCR为 93%；KRSTAL-1研究中，32例接受了Adagrasib和西妥昔单抗治疗。28 例可评估患者的ORR为46%，DCR为100%，中位PFS为 6.9 个月（既往全身治疗的中位线数为3）。Divarasib此次发表的安全性数据中，剂量降低的比例为14%和停药比例为3% 中，似乎优于Sotorasib（剂量减少或中断的比例为18%，停药比例为2%）和Adagrasib（剂量减少比例为39%，剂量中断比例为45%，无停药）。安全性及疗效的优势如果能更进一步得到证实，更期待Divarasib的联合治疗数据。
微卫星稳定(MSS)和不稳定(MSI)Ⅲ期结肠癌中KRAS外显子2突变和BRAF V600E突变的不同预后价值：来自ACCENT/IDEA数据库的7项研究汇总分析2
KRAS和BRAF V600E突变在III期结肠癌中的预后意义仍存在争议。由于样本量所限，从未在MSI-H的肿瘤患者中对它们的预后意义进行过明确的分析。关于KRAS亚型突变及其预后也同样缺乏充足数据。
本研究分析了经手术切除的III期结肠癌患者的临床病理学相关因素与预后的关系，纳入的患者来自ACCENT/IDEA数据库中的7项临床试验。通过Cox模型评估了KRAS外显子2和BRAF V600E突变与复发时间(TTR)、OS及复发后生存期(SAR)之间的相关性，还对KRAS外显子2突变的预后价值进行了分析。
8460例患者中11.4%为MSI-H，其余为MSS。MSI-H的患者中BRAF V600E突变型、KRAS外显子2突变型及BRAF V600E/KRAS外显子2双野生型（以下简称“野生型”）的患者比例分别为40.6%、18.1%和41.3%；MSS的患者中这些亚组患者比例分别为7.7%、38.6%和53.8%。在MSS患者中，BRAF V600E突变、KRAS外显子2突变及野生型患者的5年TTR率分别为61.8%、66.3%和72.9%。在MSI-H患者中，两个突变亚组之间的5年TTR率和OS均无显著性差异。然而，在复发的患者中，无论是MSS还是MSI-H患者中，若合并KRAS外显子2或BRAF V600E突变，他们的SAR相比于野生型均显著缩短。在MSS的患者中，观察到KRAS外显子2突变与TTR相关，但其中仅p.G12 C、p.G12D和p.G13D亚型突变与疾病复发后的不良结局相关。
图2：（A-B）MSS与MSI-H分别合并KRAS外显子2突变、BRAF V600E突变及野生型患者的5年TTR率；（C-D）8年OS率；（E-F）2年SAR率。
该研究认为应考虑在III期患者中同时检测RAS和BRAF V600E突变，因为它们可以更好地预测个体的预后。专门针对特定分子亚型的（新）辅助试验也可能成为患者预测不良预后的一种选择。
邱红教授：同一临床分期患者预后的进一步差异化分析是精准辅助治疗泛发展的基础，已有很多研究对KRAS及BRAF突变对IV期肠癌的预后及治疗影响进行了深入分析，但KRAS及BRAF突变对III期肠癌的预后分析的大样本高质量研究缺乏，尤其是同时对MSS和MSI-H状态进行分层因素考量的KRAS及BRAF突变的预后价值相关。最近发表在肿瘤学年鉴上来自ACCENT/IDEA数据库的7项研究汇总分析补充了这些数据空白。
研究共纳入了7项临床研究中的8460例III期CRC患者，11.4%为MSI-H。MSS型患者中，KRAS外显子2及BRAF均为野生型的5年疾病复发率为27.1%，KRAS突变型为33.7%，BRAF突变型为38.2%，而MSI-H患者所有分子亚组相似（分别为 24.6%、24.2% 和 23.9%）。在III期CRC患者中，MSI-H为压倒一切的预后有利因素，MSS型中KRAS及BRAF双野生型预后与MSI-H相似。然而MSI-H对III期CRC患者的预后保护价值，在出现疾病复发后消失，MSI-H患者合并KRAS外显子2或BRAF V600E突变相比于野生型的SAR均显著缩短（adj HR分别为1.99和1.81；p值均<0.05）；MSS患者合并KRAS或BRAF V600E突变复发后生存期相比于野生型均显著缩短（adj HR分别为2.06和1.15；p值均< 0.05）。
临床上是否需要常规对MSS型III期肠癌进行RAS及BRAF突变检测，这篇文章给出了支持的依据。对于合并有KRAS及BRAF突变的MSS型III期肠癌，辅助治疗是否需要加强都值得深入研究，结合ctDNA-MRD等检测手段的应用，可能更有助于精准辅助治疗的实施。对于III期MSI-H肠癌的预后分析，同样伴随的另一个疑问，是否需要辅助化疗及辅助治疗强度。目前在研的III期CRC患者免疫辅助治疗对比化疗的两项III期临床试验（ATOMIC研究及POLEM研究）值得期待。由于在这7项临床研究开展及随访时期，MSI-H肠癌的免疫治疗尚未普及。以往研究数据显示，MSI-H对化疗不敏感，免疫治疗介入是否能够改变纠正KRAS及BRAF突变的不良预后还需要积累更多临床数据。
接受双重抗HER2治疗的HER2阳性RAS野生型转移性结直肠癌患者的负性超选：PRESSING-HER2研究3
本研究旨在通过NGS分析接受双抗HER2治疗的HER2阳性、RAS野生型mCRC患者中的一系列基因改变（PRESSING-HER2 panel）和HER2非扩增状态对不良预后产生的影响。通过NGS分析PRESSING-HER2 panel中HER2突变/重排，以及RTK/MAPK突变/扩增。HER2扩增定义为NGS检测到拷贝数变异(CNV)≥6。研究采用病例对照设计，假设耐药队列（PFS<4个月且无RECIST缓解）与敏感队列的PRESSING-HER2阳性率分别为30%和5%，每个队列需要35例患者。
PRESSING-HER2阳性定义为HER2突变/重排、EGFR扩增和BRAF突变。在耐药与敏感患者中PRESSING-HER2阳性率分别为27%(9/33)和3%(1/35)(P= 0.005)，预测准确度为63%。NGS检测到的总体HER2非扩增状态的患病率为10%。PRESSING-HER2阳性患者 vs PRESSING-HER2阴性患者的mPFS为2.2个月 vs 5.3个月，P<0.001；mOS为5.4个月 vs 14.9个月，P=0.001。此外，HER2未扩增患者 vs HER2扩增患者的mPFS为1.6个月 vs 5.2个月，P<0.001；mOS为7.4个月 vs 12.4个月，P= 0.157。中位PFS和OS在PRESSING-HER2阳性及HER2未扩增患者中相对更差。这些结果在多变量分析中也得到证实（PRESSING-HER2阳性：PFS HR=3.06，95% CI：1.40~6.69，P=0.005；OS HR=2.93，95% CI：1.32~6.48，P=0.007）。PRESSING-HER2和HER2 CNV的联合分析可将预测准确度提高到75%。
图3：对 PRESSING-HER2和HER2扩增状态的NGS检测结果联合分析后，观察“PRESSING-HER2阴性且HER2扩增”人群与“PRESSING-HER2阳性和/或HER2非扩增”人群的PFS（A图）和OS（B图）
通过NGS检测PRESSING-HER2 panel和HER2的非扩增状态，可能成为保障预测准确性的一种潜在标志物。
邱红教授：几项II期非随机试验显示，双重 HER2 阻断后线治疗HER2 阳性转移性结直肠癌的临床研究数据相比瑞戈非尼、TAS-102等标准三线治疗更优，HER2已经作为晚期结肠癌精准治疗的筛选靶点之一。NCCN指南已经纳入曲妥珠单抗加拉帕替尼或帕妥珠单抗方案，曲妥珠单抗加用图卡替尼也获得了FDA的加速批准。以往的一些研究数据显示KRAS及BRAF野生型是HER2阻断治疗的优势人群，然而在这些研究中对于HER2阻断治疗原发耐药的部分患者的临床分子特征仍然是未知的。
PRESSING-HER2研究旨在通过NGS基因组学数据探索抗HER2治疗原发耐药的分子特征。在该研究中，接受HER2阻断治疗的PFS<4个月且无RECIST缓解定义为耐药队列，PFS>4个月定义为敏感队列；PRESSING-HER2阳性定义为含有HER2突变/重排、EGFR扩增和BRAF突变。NGS检测分析显示，耐药与敏感队列中PRESSING-HER2阳性的比例分别为27%(9/33)和3%(1/35)(P=0.005)，HER2阻断治疗的预测准确度为63%。PRESSING-HER2阳性与PRESSING-HER2阴性患者的mPFS及mOS也有明显差异。
针对乳腺癌HER2治疗的原发耐药机制包括：与HER2的结合受损、HER2突变、来自EGFR等其它受体的表达信号增加、RTK/MAPK等下游信号通路及旁路激活、HER2异质性与表达水平、不能引发ADCC。PRESSING-HER2研究分析数据进一步证实在结肠癌中，抗HER2治疗的原发耐药机制与乳腺癌相类似。这些原发耐药原因如HER2突变不能通过标准的HER2检测(IHC和ISH)检测到，需要进行基因测序来识别它们，对于mCRC的抗HER2治疗优势人群筛选需要NGS检测辅助。特定的突变与HER2靶向治疗的应答率有关，乳腺癌中L755S是最常见突变，它是拉帕替尼的获得性耐药机制，但对来那替尼有反应；因此在mCRC的双阻断抗HER2治疗中，PRESSING-HER2研究也提示与曲妥珠单抗联合的TKI类药物可能也需要区别选择。T-DXd已被证实在HER2突变肺癌中表现出活性，在肠癌中研究中，也观察到了T-DXd可绕过RAS突变或HER突变这些原发性耐药的特定驱动因素发挥疗效。
PRESSING-HER2研究的分析结果，为HER2阳性mCRC的个体化精准治疗的多种治疗策略提供了参考思路。
帕尼单抗联合氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂或联合氟尿嘧啶和亚叶酸钙一线治疗RAS/BRAF野生型转移性结直肠癌老年患者：GONO基金会的PANDA研究4
PANDA研究主要目的是为了验证帕尼单抗(PAN)联合mFOLFOX与PAN联合5-FU+LV这两种治疗方案，作为老年RAS/BRAF野生型转移性结直肠癌(mCRC)患者的初始治疗时，是否都能获得令人满意的疗效。
本研究是一项随机II期、开放标签的非比较性研究，纳入70岁及以上既往未经治疗且初始不可切除的RAS/BRAF野生型mCRC患者，按照1:1随机分配到mFOLFOX + PAN（A组）或5-FU + LV + PAN（B组）分别接受最多12个周期的诱导治疗，然后都进入PAN单药维持治疗。本研究的主要终点为无进展生存期(PFS)。
在2016年7月至2019年4月间，91例患者被随机分配至A组，92例患者被随机分配至B组。患者的中位随访时间为50.0个月(IQR，45.6~56.4)，A组和B组患者的mPFS分别为9.6个月和9.0个月。A组和B组的ORR分别为69%和52%，mOS分别为23.5个月和22.0个月，2级以上的化疗相关AE的总发生率分别为60%和37%。本研究的基线G8筛选评分和高龄患者化疗风险评估量表评分显示两组患者的预后与疗效和安全性均无关。
图4：调整后的ITT人群的PFS（A）和OS（B）
mFOLFOX联合PAN方案与5-FU+LV联合PAN方案都是老年RAS/BRAF野生型mCRC患者初始治疗的合理选择。5-FU+LV联合PAN方案的安全性相对更好。
LM02研究中帕尼单抗联合FOLFIRI在RAS野生型、潜在可切除的结直肠癌肝转移患者中的围手术期治疗-II期研究5
20%的结直肠癌肝转移(CLMs)是初始可切除的，其5年生存率为25%~40%。围手术期接受FOLFOX治疗可延长PFS。在晚期疾病治疗中增加靶向治疗还可使总生存期(OS)获益。本研究的目的是对帕尼单抗联合FOLFIRI用于可切除CLM围手术期治疗进行评价。
本研究纳入的是既往未经治疗、RAS野生型、可切除CLM的患者，术前给予4个周期的帕尼单抗联合FOLFIRI治疗，术后给予8个周期的帕尼单抗联合FOLFIRI治疗。研究的主要终点是有效性和安全性。次要终点包括PFS和OS。
我们纳入的36例患者来自奥地利的7个中心。其中35例患者进行了ITT分析，包括28例男性和7例女性，他们的中位年龄是66岁。约91.4%的患者完成了术前治疗，82.9%的患者完成了肝切除术，R0切除率为82.7%。20例患者接受了术后化疗，最终完成全部周期术后化疗的患者为12例。术前治疗的ORR为65.7%，SD的患者约20%，PD的患者约5.7%。术前治疗期间最常见的3级AE为腹泻、皮疹和白细胞减少，1例患者死于败血症，1例患者死于4级肺栓塞。术后有2例患者死于肝衰竭。术后治疗期间最常见的3级AE为皮肤毒性/皮疹和白细胞减少/中性粒细胞减少，2例4级AE为卒中和肠梗阻。mPFS为13.2个月。12个月和24个月的OS率分别为85.6%和73.3%。
帕尼单抗联合FOLFIRI作为可切除CLM的围手术期治疗方案的ORR为65.7%，可管理的3级腹泻率为14.3%，mPFS为13.2个月，24个月的OS率为73.3%。但这些数据还不足以将帕尼单抗的适应症从不可切除拓展至可切除CLM的治疗。
本期看点：
1、一项Divarasib(GDC-6036)的Ⅰ期研究观察到共价KRAS G12C抑制剂Divarasib在KRAS G12C突变实体瘤中发挥出持久的临床缓解作用，不良事件多为低级别。
2、对ACCENT/IDEA数据库中的7项临床试验进行荟萃分析提示了KRAS外显子2和BRAF V600E突变与III期结肠癌预后的相关性，以及特定分子亚型检测对预后的预测价值。
3、一项标志物研究（PRESSING-HER2研究）提示，通过NGS检测到PRESSING-HER2阳性和HER2的非扩增状态，可能成为预测双重抗HER2治疗HER2阳性mCRC疗效不佳的一种潜在标志物。
4、PANDA研究结果显示，帕尼单抗联合FOLFOX或5-FU都是老年RAS/BRAF野生型患者一线治疗的合理选择，帕尼单抗联合5-FU的安全性相对更好。
5、单臂II期LM02研究显示，帕尼单抗联合FOLFIRI方案在可切除CLM围手术期治疗选择中的潜在价值，但目前的数据还不足以支持该方案成为可切除CLM的标准治疗之一。
1. Sacher A, et al. Single-Agent Divarasib (GDC-6036) in Solid Tumors with a KRAS G12C Mutation. N Engl J Med. 2023;389(8):710-721.
2. Taieb J, et al. Different prognostic values of KRAS exon 2 sub-mutations and BRAF V600E mutation in microsatellite stable (MSS) and unstable (MSI) stage III colon cancer: an ACCENT/IDEA pooled analysis of 7 trials. Ann Oncol. 2023;S0923-7534(23)00804-9.
3. Randon G, et al. Negative hyper-selection of patients with HER2-positive and RAS wild-type metastatic colorectal cancer receiving dual HER2 blockade: the PRESSING-HER2 study. Clin Cancer Res. 2023;CCR-23-1379.
4. Lonardi S, et al. Initial Panitumumab Plus Fluorouracil, Leucovorin, and Oxaliplatin or Plus Fluorouracil and Leucovorin in Elderly Patients With RAS and BRAF Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer: The PANDA Trial by GONO Foundation. J Clin Oncol. 2023;JCO2300506.
5. Piringer G, et al. LM02 trial Perioperative treatment with panitumumab and FOLFIRI in patients with wild-type RAS, potentially resectable colorectal cancer liver metastases-a phase II study. Front Oncol. 2023;13:1231600. Published 2023 Aug 9.
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