一、概述
肾功能不全（RI）是多发性骨髓瘤（MM）的主要特征之一，高达50%的MM患者在诊断时存在RI（定义为估计的肾小球滤过率 [eGFR] <60 mL/min/1.73 m²），且2-4%的患者需要透析。RI可导致MM患者的总生存期缩短和早期死亡风险增加，相对于不伴RI的MM患者，伴RI的新诊断患者发生骨髓瘤进展或死亡的相对风险为1.07，而R/R MM患者为1.20。随着蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和单克隆抗体的涌现，为伴RI的MM患者带来了新的治疗选择，显著改善患者的总生存期和肾功能，尽管肾功能改善与生存期延长相关，但在MM诊断时存在肾损伤患者的总生存期仍低于无肾损伤患者。1
二、诊断与分期
国际骨髓瘤工作组（IMWG）和NCCN指南对MM伴RI的定义为：血肌酐>176.8mmol/L（2mg/dl），或内生肌酐清除率（Ccr）<40ml/min。对于不同类型RI患者的分期，可选用改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）发布的CKD或AKI评估和管理指南分别进行评估。
伴RI的MM患者在诊断及评估时应完善血清肌酐、eGFR、电解质、游离轻链（FLC）以及24小时尿总蛋白、蛋白电泳和免疫固定电泳检测（A级推荐）。若为非选择性蛋白尿或血清FLC低于500 mg/L，在除外肾毒性药物、高钙血症、感染和脱水等导致肾功能下降的病因后，应进一步行肾活检明确诊断，特别是在皮下脂肪或其他组织中无淀粉样物质的情况下（B级推荐）。1临床试验和日常临床实践中均应使用IMWG标准定义肾脏缓解（B级推荐）（表1）。
表1. IMWG肾功能缓解标准
三、治疗的创新与深化
以PI和IMiDs为基础的治疗方案是目前MM的一线治疗方案，多项研究证实Vd、Kd、Rd、PVd、VRd等方案能够有效改善MM伴肾功能损害患者的PFS和OS，提高肾脏反应率并有可能逆转肾功能损害。随着临床研究的不断进展，新一代PI、IMids药物为MM伴RI患者带来了更优的临床获益。
以新一代IMids为基础的联合治疗
新一代IMids泊马度胺是R/R MM的有效治疗选择，在肾功能正常和RI患者中安全性均较好，相较来那度胺2/3原型经肾脏排出，泊马度胺仅2%以原型通过肾脏和粪便排泄，显著减轻患者肾脏负担。2IMWG发布的MM相关肾功能不全管理建议提示，Pd方案在R/R MM伴肾损害患者中安全有效，包括接受透析的患者（肌酐清除率≥45mL/min的患者中为A级推荐；肌酐清除率<30mL/min为B级推荐）。1
2022 ASH发布的一项II期研究旨在探讨PVd治疗新诊断MM伴肾损害患者的肾脏缓解情况。3中位随访3个月时，肾脏CR率为29.5%，ORR为75.4%；最佳肾脏CR率为37.7%，ORR为78.7%。经二代流式细胞术（NGF）检测，MRD阴性率达86.7%。证实PVd方案在MM伴RI患者中肾脏缓解高且MRD阴性率明显。此外，OPTIMISMM和MM-013两项研究结果均显示，以泊马度胺为基础的联合治疗可为伴RI的MM患者带来安全有效的缓解。
以新一代PIs为基础的联合治疗
基于硼替佐米的治疗方案是骨髓瘤相关肾损伤管理的基石。新一代PI卡非佐米在R/R MM相关RI患者中安全有效，且无需调整剂量，是MM相关肾功能不全患者优效的治疗选择。1
来自Blood的真实世界研究比较了Kd和Vd治疗R/R MM（1-3线）和肾功能损害患者的肾脏反应。4结果表明，Kd较Vd在R/R MM肾脏挽救中的有效性更高，且肾脏反应与生存率的改善呈正相关。提示卡非佐米较第一代PI可达到更高的肾脏缓解率。
新一代PIs与IMids联合治疗探索
发表于EHA官方期刊Hemasphere的一项研究结果表明，KPd对于R/R MM患者疗效显著且耐受良好。5对于硼替佐米暴露和来那度胺耐药的患者，KPd序贯泊马度胺是一种安全有效的三联二线治疗方案。在此期待未来该方案针对MM伴RI患者的研究进展公布。
以CD38单抗为基础的联合治疗
除PI和IMids外，CD38也为MM伴肾损伤带来新治疗选择。POLLUX、CASTOR等研究的肾功能损害亚组分析显示DRd、DVd、DPd、DKd等方案均可降低患者的疾病进展/死亡风险。
EHA公布的欧洲多中心II期GMMG-DANTE研究对DVd治疗肾功能严重受损的MM患者进行探索。6在21例可评估患者中，ORR为67%，中位随访28个月时，中位PFS为10.4个月；其中12例患者可评估肾脏疗效，GFR由基线18.4±9.3ml/min/1.73m2升至25.6±13.5ml/min/1.73m2，疗效确切且耐受性良好。另一项ICARIA-MM研究的亚组分析结果表明，在Pd的基础上添加伊沙妥昔单抗改善伴RI的R/R MM患者的ORR、PFS和肾脏完全反应率。7
其他新型疗法
近年来，CAR-T疗法在MM治疗领域发展迅猛，目前已有idecabtagene vicleucel（ide-cel）和ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel）两款药物获上市许可。2023年ASTCT-CIBMTR会议上公布结果显示，接受BCMA CAR-T药物ide-cel治疗的晚期MM合并RI成人患者获得了与肾功能正常患者相似的结局。8在RI患者中，单次剂量的CAR-T细胞疗法不会增加治疗相关毒性的风险，未出现肾功能恶化的信号。
双特异性T细胞衔接抗体是一种新的有前景的抗骨髓瘤免疫治疗，可在复发或难治性MM患者中产生深度和持久的缓解。目前所有报告的研究均为肌酐清除率高于40mL/min且无显著肾毒性的患者，但在中/重度肾损害患者中进行的研究值得期待。1
此外，自体HSCT可能改善高达1/3的患者的肾功能，超过1/4的患者摆脱透析，新药诱导后自体HSCT可克服诊断时RI的不良预后效应。
总结
MM患者的肾损害是一种可逆的疾病，新诊断MM伴RI患者改善的几率较高，应立即治疗，而R/R MM伴RI患者的管理更具挑战性。选择治疗方案时应尽量减少或避免使用加重RI的药物，泊马度胺、卡非佐米、达雷妥尤单抗等联合用药无论是在NDMM还是R/RMM研究肾功能不全的亚组分析均展现显著优势，需结合患者自身制定个性化诊疗方案。双特异性T细胞衔接抗体目前在伴RI MM患者中应用较少，期待未来更多的循证医学证据展示其安全有效性。
1. Dimopoulos MA, Merlini G, Bridoux F, Leung N, Mikhael J, Harrison SJ, Kastritis E, Garderet L, Gozzetti A, van de Donk NWCJ, Weisel KC, Badros AZ, Beksac M, Hillengass J, Mohty M, Ho PJ, Ntanasis-Stathopoulos I, Mateos MV, Richardson P, Blade J, Moreau P, San-Miguel J, Munshi N, Rajkumar SV, Durie BGM, Ludwig H, Terpos E; International Myeloma Working Group. Management of multiple myeloma-related renal impairment: recommendations from the International Myeloma Working Group. Lancet Oncol. 2023 Jul;24(7):e293-e311. doi: 10.1016/S1470-2045(23)00223-1. PMID: 37414019.
2. 中国临床肿瘤学会（CSCO）白血病专家委员会,中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会. 泊马度胺临床用药中国专家共识（2022年版）[J]. 白血病·淋巴瘤,2022,31(6):321-329. DOI:10.3760/cma.j.cn115356-20220510-00129.
3. Jian, Y., et al. 2022 ASH. Poster 4565.
4. Kumar S, Fu A, Niesvizky R, Jagannath S, Boccia R, Raje N. Renal response in real-world carfilzomib- vs bortezomib-treated patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Blood Adv. 2021 Jan 26;5(2):367-376. doi: 10.1182/bloodadvances.2019001059. PMID: 33496733; PMCID: PMC7839365.
5. Sonneveld P, Zweegman S, Cavo M, Nasserinejad K, Broijl A, Troia R, Pour L, Croockewit S, Corradini P, Patriarca F, Wu K, Droogendijk J, Bos G, Hajek R, Teresa Petrucci M, Ypma P, Zojer N, Minnema MC, Boccadoro M. Carfilzomib, Pomalidomide, and Dexamethasone As Second-line Therapy for Lenalidomide-refractory Multiple Myeloma. Hemasphere. 2022 Sep 30;6(10):e786. doi: 10.1097/HS9.0000000000000786. Erratum in: Hemasphere. 2023 Feb 22;7(3):e856. PMID: 36204691; PMCID: PMC9529060.
6. Leypoldt L, et al. 2022 EHA. Abstract P926.
7. Dimopoulos MA, Leleu X, Moreau P, Richardson PG, Liberati AM, Harrison SJ, Miles Prince H, Ocio EM, Assadourian S, Campana F, Malinge L, Sémiond D, van de Velde H, Yong K. Isatuximab plus pomalidomide and dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma patients with renal impairment: ICARIA-MM subgroup analysis. Leukemia. 2021 Feb;35(2):562-572. doi: 10.1038/s41375-020-0868-z. Epub 2020 May 23. PMID: 32444867; PMCID: PMC7862055.
8. Sidana S, Peres LC, Hashmi H, et al. Idecabtagene vicleucel (Ide-cel) Chimeric Antigen Receptor T-cell therapy for relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM) with renal impairment: real world experience. Presented at: 2023 Transplantation & Cellular Therapy Meetings of ASCT and CIBMTR; February 15-19, 2023; Orlando, FL. Abstract 42.
苏公网安备 32059002004080号
