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【学术论坛】尹俊教授：阿得贝利单抗新辅助免疫单药治疗局晚期可切除食管鳞癌未来可期，免疫富集型肿瘤微环境获益显著

2023年09月11日

来源：肿瘤资讯

2023年CSCO食管癌专委会年中会上，复旦大学附属中山医院尹俊教授为我们做了专题报告“食管癌新辅助治疗探索”，重点介绍了PD-L1抑制剂阿得贝利单抗单药新辅助治疗局晚期可切除食管鳞癌1b期NATION-1907研究，该研究是全球首个食管癌新辅助免疫单药研究，发表在nature medicine（2022 JIF=82.9），结果显示：局部晚期可切除食管鳞癌接受阿得贝利单抗两周期新辅助治疗序贯手术，安全性良好，无3级或以上不良反应；主要病理缓解（MPR）率为24%，完全病理缓解（pCR）率为8%，2年总生存（OS）率92%，2年无复发生存（RFS）率100%；深入研究敏感/耐药机制、疗效预测的生物标志物、治疗期间肿瘤微环境的变化，为选择最适合免疫治疗人群的个性化治疗提供坚实证据。本文对讲座进行整理，撷其精华，以飨读者。

尹俊教授授课

专家简介

尹俊

食管癌诊疗中心主任、复旦大学研究员 (正高级)、博士研究生导师

德国洪堡大学 Charité医科大学医学博士 (最高成绩 “Summa Cum Laude”)，加拿大多伦多大学博士后，曾在德国柏林洪堡大学附属 Charité医院、柏林心脏中心以及加拿大多伦多大学附属 St. Michael’s医院接受多年胸心外科及危重症医学培训。2018 年作为院级关键岗位人才被复旦大学附属中山医院引进。
国际食管疾病学会委员、世界肺癌协会委员、中国临床肿瘤学会委员
国际食管疾病学会中国分会青年委员、中国抗癌协会食管癌专业委员会青年委员
上海市医师协会胸外科医师分会食管工作组副组长
欧洲微循环学会 SERVIER 奖 (每两年评选一次，每次一人)
首届“人民好医生·金山茶花计划”优秀典范奖
江苏省“特聘医学专家”、江苏省“双创团队”成员、教育部“国家优秀自费留学生”
江苏省 333 高层次科学技术人才培养工程“中青年科学技术带头人”、江苏省“卫生拔尖人才”, 江苏省“境外世界名校博士集聚计划”
江苏省“六大人才高峰高层次人才培养计划”, 江苏省医学科技奖三等奖 (第一完成人)
主持国家自然科学基金面上项目 3项，青年基金 1 项，中德国际合作项目 1 项；主持江苏省社会发展重大项目及其他省部级项目十余项, 主持上海申康医院发展中心临床研究项目2项
主要研究方向：食管癌的微创外科治疗及免疫治疗
论文发表：目前已经发表SCI收录论文近80篇，影响因子超过550分，其中第一作者及通讯作者影响因子超过300分，研究成果多次在Nature Medicine, Journal of Clinical Investigation, Circulation Research, JAMA Surgery, PNAS, AJRCCM, Annals of Oncology等发表

研究背景

国内外指南均推荐新辅助治疗用于可切除食管癌，CROSS研究和NEOCRTEC5010研究奠定了术前新辅助放化疗在局晚期可切除食管癌中的治疗基石地位，但术后的远处转移、复发问题仍然严峻。CMISG1701研究对比了新辅助放化疗和新辅助化疗后接受微创食管癌切除术的食管鳞癌患者疗效，新辅助放化疗相较于新辅助化疗提升了pCR率，但在长期生存上无差异。新辅助免疫治疗则有望达到进一步的长期远端复发控制，为患者带来更好的长期生存。基于此，2019年复旦大学附属中山医院胸外科团队开展了阿得贝利单抗单药新辅助治疗局晚期可切除食管鳞癌的NATION-1907研究。

研究设计

本研究为一项单臂、前瞻性、Ib 期试验。纳入cT2-4aN0-2M0（AJCC 第8版）可切除食管鳞癌患者。患者接受两个周期的阿得贝利单抗治疗，每3周第一天静脉滴注，20mg/kg，3周为一个周期。两个周期治疗后行手术切除。收集肿瘤组织和外周血进行全外显子组测序(WES)、bulk RNA测序（RNA-seq）、T细胞受体测序（TCR-seq），并与病理缓解进行相关性分析。研究主要终点是安全性、可行性，次要终点包括病理完全缓解（pCR）、总生存期（OS）、无复发生存期（RFS）、R0 切除率，探索性终点包括肿瘤缓解与PD-L1状态、TME、基因表达相关性（图1）。

图片1.png

图1. 研究设计图

研究结果

研究总计入组了30例患者，2例患者撤回知情，3例患者因疫情未能完成全部治疗，25例完成新辅助治疗并接受手术，没有引起手术延迟。研究未出现新的安全性信号，无3级及以上不良反应。术后病理评估显示，MPR率为24%，pCR率8%， 13例（52%）较治疗前实现肿瘤降期。

图2.术后病理疗效数据

25例患者经手术切除后，12例未行治疗，13例行术后辅助治疗，治疗方案包括化疗、放化疗、免疫治疗。中位随访27个月时，25例患者2年OS率为92%，23例R0切除患者2年RFS率为100%。术后行辅助治疗与未行治疗的人群OS无明显差异。

图片3.png 图3. 患者新辅助治疗、辅助治疗及后续随访情况（n=25）

本研究的OS率、RFS率与CMISG1701研究进行事后比较分析。经加权校正后，2年RFS率为100%，较nCRT组61%和nCT组63%均有统计学显著提升；2年OS率为94%，较nCRT组69%和nCT组67% 同样有统计学显著改善。

图4：本研究与历史对照nCT或nCRT患者RFS、OS KM曲线比较

将25例患者分为应答良好组（肿瘤残留＜33%，11例）与应答不好组（肿瘤残留≥33%，14例）并通过WES、Bulk RNA-Seq、TCR-Seq、PD-L1 IHC等手段进行多组学分析。研究指出TMB、MSI丰度并不是良好的免疫治疗疗效预测指标，治疗前后TMB下降变化较大的患者反应较好。

图片5.png 图5. 治疗前后TMB、MSI与患者肿瘤反应的关系

通过RNA-Seq，研究者发现 IFN/EMT 的比值可以作为免疫治疗疗效预测指标，由于目前尚未有食管鳞癌单免疫治疗的大样本数据库，研究者选择在尿路上皮鳞癌单免疫治疗数据库中进行验证，结果发现该比值在SD+PD患者组与CR+PR患者组存在显著差异，提示其可以作为鳞癌中单免疫治疗疗效预测指标。

图6. IFN/EMT 的比值可以作为免疫治疗疗效预测指标

在针对免疫微环境的探索中，研究者将肿瘤微环境分为免疫富集型（IE）、肿瘤富集型（TP）与成纤维细胞富集型（FE），其中IE组患者一般疗效很好，另外两种肿瘤微环境患者单免疫治疗效果则可能无法令人满意。经过对肿瘤微环境的动态检测后发现，IE型患者接受治疗中，无论疗效表现如何，T细胞炎症指数均显著增高，研究者认为，肿瘤内部原本存在的T细胞对比外周募集的T细胞可能起到更为重要的抗肿瘤作用。

图7.预测免疫疗效的生物标记物与肿瘤微环境关联

小结

阿得贝利单抗单药新辅助治疗局晚期食管鳞癌患者，MPR率为24%，pCR率为8%，2年RFS率为100%，2年OS率达到92%，未发生手术延迟或3级及以上不良事件。探索性分析中，免疫富集型肿瘤微环境及IFN/EMT 的比值可以作为疗效预测的指标，肿瘤内部的T细胞可能是在治疗中起到更重要治疗作用的T细胞。此外，该研究显示人群中存在多种肿瘤微环境，需要考虑不同信号的通路的激活，指导未来的个体化免疫治疗开展。

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