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【NEJM】缓解率高达41%！新型口服药物Mezigdomide在复发/难治性骨髓瘤中显示出早期治疗前景

2023年09月06日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

多发性骨髓瘤（MM）是一类难以治愈的血液系统恶性肿瘤，几乎所有接受治疗的患者最终都会进展为复发或难治性疾病。目前，联合疗法——免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和CD38单克隆抗体是众多患者早期标准疗法治疗。但随着疾病的进展，MM患者的缓解期越来越短，而对这三类药物出现耐药的难治性MM患者预后极差。因此，亟需寻找兼具安全性、便利性且作用靶点不同的替代疗法^[1]。

新型分子胶降解剂，填补MM临床治疗空白

“分子胶”的概念于20世纪90年代初首次提出^[2]。分子胶降解剂是一类可诱导E3泛素连接酶底物受体与靶蛋白之间新型相互作用，从而导致靶蛋白降解的小分子。与传统的小分子酶抑制剂或受体拮抗剂相比，分子胶降解剂也具有若干优势^[2]：1）分子胶降解剂的作用机制是以亚化学计量和催化方式驱动靶泛素化和降解；2）分子胶能够降解先前不可接近或不可破坏的靶蛋白；3）分子胶不需要在靶蛋白上有结合袋。

Mezigdomide是一种新型E3泛素连接酶cereblon（CRBN）调节剂，具有免疫调节、抗增殖、促凋亡的作用[3]。据悉，Mezigdomide具有独特且快速的降解特性，源于其可提高Ikaros和Aiolos与CRBN之间形成蛋白-蛋白相互作用的效率，以CRL4 CRBN依赖性方式诱导细胞毒性作用，最终诱导细胞凋亡^[3]。

值得关注的是，2022年9月26日，中国CDE网站显示，百时美施贵宝子公司新基的分子胶降解剂Mezigdomide在国内获批临床，适应症为复发性或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）。

NEJM：分子胶降解剂Mezigdomide联合地塞米松治疗R/R MM

目前，已有相关体外试验结果显示，Mezigdomide与地塞米松和其他MM治疗药物联合使用时具有显著的协同效应^[4]。2023年8月30日，顶级期刊NEJM发布了一项临床研究，该研究为I/II期临床试验，第一阶段采用平行组研究设计，在药代动力学、药效学、安全性和有效性数据的基础上，确定与地塞米松一起给药的新型药物Mezigdomide的最大耐受剂量和推荐剂量，第二阶段评估了最佳剂量下这一联合治疗方案的疗效和安全性^[1]。

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研究设计

在这项1-2期的研究任务中，R/R MM患者被分配接受Mezigdomide和地塞米松的口服治疗。在第一阶段（剂量递增阶段），研究团队主要关注点是对药物的安全性和药代动力学进行评估，同时确定第二阶段的治疗剂量和治疗方案。

在第二阶段（剂量扩展阶段），目标是根据第一阶段确定的剂量和方案，评估Mezigdomide和地塞米松的总体缓解率（ORR）、安全性以及有效性。

主要研究结果

在这次1-2期的试验中，R/R MM患者患者均接受了Mezigdomide和地塞米松的口服治疗。

第一阶段的试验纳入了77例患者，中位年龄为65岁（范围，40-78），中位随访时间为6.3个月（范围，0.6-33.1）。最常见的剂量限制性毒性反应为中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少症状。根据第一阶段的研究结果，研究团队确定了Mezigdomide的第二阶段试验剂量为1.0 mg，患者每天一次接受Mezigdomide和地塞米松的联合治疗，持续21天后停止7天。

第二阶段的试验涵盖了101例患者，中位年龄为67岁（范围，42-85），他们按照同第一阶段的研究成果推荐的剂量进行了治疗。所有在剂量扩展阶段的患者都是对3种药物（包括免疫调节药物、蛋白酶体抑制剂和抗CD38抗体）产生耐药性的R/R MM患者，其中30例患者（30%）曾接受过针对B细胞成熟抗原（BCMA）的治疗（包括22%的ADC药物），40例患者（40%）有浆细胞瘤。

结果显示，在第一阶段中，患者的ORR为25%（95%CI：16-36），其中1例患者达到完全缓解（CR），12%患者达到非常好的部分缓解（VGPR），12%患者达到部分缓解（PR）。在浆细胞瘤和既往抗BCMA治疗的患者亚组中，11例患者的ORR为55%，中位缓解持续时间（DoR）为9.2个月（95%CI：1.0-12.2）。

在第二阶段中，患者ORR为41%（95%CI：31-51），其中2%患者达到严格意义的完全缓解（sCR），3%患者达到CR，20%患者达到VGPR，16%患者达到PR；中位DOR为7.6个月（95%CI：5.4-9.5；数据仍在收集中），中位无进展生存期（PFS）为4.4个月（95%CI：3.0-5.5）。在报告时，总生存期（OS）数据尚不成熟（表1）。

表1: 总体缓解概况

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在安全性方面，最常见的副作用（几乎所有的毒副反应，都被证明是可逆的）包括中性粒细胞减少（77%）和感染（65%；3级，29%；4级，6%），治疗相关的副作用主要是骨髓毒性，并未观察到非预期的毒性反应。

简而言之，这些结果表明，对于接受过大量预治疗的MM患者，Mezigdomide和地塞米松的联合口服治疗方案显示出了良好的疗效。

小结

该研究使用并行组研究设计，并基于药代动力学、药效学、安全性和疗效数据，来确定新型药物Mezigdomide与地塞米松联合给药的剂量和方案。该研究证实了Mezigdomide在临床上对于R/R MM的有效性，即使对于对来那度胺和泊马度胺均耐药的患者也是如此。Mezigdomide与地塞米松联合治疗会导致患者出现骨髓抑制和感染，但大多数中性粒细胞减少的病例经过剂量中断、剂量减少和支持性治疗后得以解决。

同时，在剂量扩展队列中，患者均为三重耐药性疾病并接受过来那度胺和泊马度胺治疗，然而，Mezigdomide与地塞米松联合治疗后，患者ORR达41%，中位PFS为4.4个月，这些结果证实了Mezigdomide与地塞米松在这些患者中的活性，也初步证实Mezigdomide联合地塞米松在R/R MM患者中拥有极具潜力的疗效。

参考文献

[1]         RICHARDSON P G, TRUDEL S, POPAT R, et al. Mezigdomide plus Dexamethasone in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma [J]. New England Journal of Medicine, 2023.
[2]         DONG G, DING Y, HE S, SHENG C. Molecular Glues for Targeted Protein Degradation: From Serendipity to Rational Discovery [J]. J Med Chem, 2021, 64(15): 10606-20.
[3]         RICHARDSON P G, TRUDEL S, QUACH H, et al. Mezigdomide (CC-92480), a Potent, Novel Cereblon E3 Ligase Modulator (CELMoD), Combined with Dexamethasone (DEX) in Patients (pts) with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM): Preliminary Results from the Dose-Expansion Phase of the CC-92480-MM-001 Trial [J]. Blood, 2022, 140(Supplement 1): 1366-8.
[4]         WONG L, NARLA R K, LEISTEN J, et al. CC-92480, a Novel Cereblon E3 Ligase Modulator, Is Synergistic with Dexamethasone, Bortezomib, and Daratumumab in Multiple Myeloma [J]. Blood, 2019, 134(Supplement_1): 1815-.

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee

2023年09月11日

郭忠强

曲沃县人民医院 | 肿瘤科

联合疗法——免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和CD38单克隆抗体是众多患者早期标准疗法治疗。