肺癌领域学术盛会世界肺癌大会（WCLC）即将于2023年9月9日~12日在新加坡召开，8月16日，WCLC官网公布了研究摘要。本期【肿瘤资讯】小编带您抢先一览WCLC小型口头报告专题“Current Standards and Future Directions in Mesothelioma”，关注该领域有哪些新的见解。
确定呼吸测试在筛查石棉暴露者胸膜间皮瘤方面的临床实用性
讲者：安特卫普大学，威尔里克/英国伦敦 K. Lamote教授
标题：Determining the Clinical Utility of a Breath Test to Screen Asbestos-Exposed Persons for Pleural Mesothelioma.
研究介绍
恶性胸膜间皮瘤（MPM）是一种侵袭性胸部癌症，预后较差。由于没有特异性症状，MPM 的特点是诊断处于晚期。然而，早期诊断被认为可以改善患者的预后。因此，人们对呼气进行了探索，因为呼气很容易获得，且含有挥发性有机化合物（VOC），可作为非侵入性诊断生物标志物[Lamote 等，Eur Repir J，2017]。最近开发并验证了一种呼气检测方法，该方法可区分石棉暴露（AEx）个体和 MPM 患者，准确率达 87%[Janssens 等，Cancer，2022]。然而，在作为筛查工具使用之前，必须确定呼气试验的临床实用性。
研究方法
前瞻性地纳入了至少 25 年前开始大量接触石棉的个人，他们同意每年使用多毛细管柱/离子迁移谱仪（MCC/IMS）进行四次呼气测试。连续四年每年重复进行呼气测试，以遵守 "测试、再测试"原则，改善假阳性率。目前，第一轮和第二轮抽样工作已经完成（图 ）。首次呼气试验出现异常者必须在一年后得到确认，才会被认为疑似 MPM。在第二轮采样后，将对所有参与者进行低剂量胸部计算机断层扫描（CT）。未接受治疗的 MPM 患者作为阳性对照。考虑到呼气试验是唯一的筛查工具，因此选择的阈值应最大限度地提高灵敏度和阴性预测值。
研究结果
四轮筛查中的前两轮共纳入了 121 名 AEx 患者和 7 名 MPM 患者。在前两轮筛查中，有 55 人（45%）随后被基于呼吸的模型归类为异常，目前正在接受 CT 扫描以确认其状态，从而排除了 55% 曾接触石棉的人员接受进一步跟踪。所有 7 名 MPM 患者都被正确归类为患有间皮瘤，这意味着该检测具有 100% 的灵敏度和 100% 的阴性预测值。
研究结论
通过呼气测试，所有间皮瘤患者都被归类为间皮瘤患者，在前两轮测试中，只有不到一半的高危人群出现异常结果。这可能促使启动一项筛查计划，通过呼出的气体对接触石棉的人进行间皮瘤早期检测，该检测可用于排除该疾病，并将风险增加的人纳入进一步的随访中。
IASLC 胸膜间皮瘤分期项目： 胸膜间皮瘤预后因素的最新模型
讲者：西奈山伊坎医学院，纽约/美国 A.S. Wolf教授
标题：The IASLC Pleural Mesothelioma Staging Project: Updated Modeling of Prognostic Factors in Pleural Mesothelioma
摘要尚未公布，待公布后补充信息。
免疫疗法 (IO) 治疗胸膜间质瘤的真实世界研究结果-RIOMeso
讲者：金霍恩癌症中心，韦斯特米德医院，加文医学研究所，悉尼/澳大利亚 N. McNamee教授
标题：Real World Outcomes of Immunotherapy (IO) for Pleural MESOthelioma in Australia-RIOMeso
研究介绍
澳大利亚历来是石棉使用率和石棉相关疾病发病率最高的国家之一。间皮瘤仍是一个尚未满足需求的领域，其5年总生存率（OS）仅为10%。根据前线CheckMate743试验的结果以及后线单臂MAPS2试验的支持性数据，使用伊匹木单抗（Ipilimumab）联合纳武利尤单抗（Nivolumab）的一线联合免疫疗法目前已成为治疗不可切除胸膜间皮瘤的标准疗法。RIOMeso研究考察了这一疗法在实际应用中的生存率和毒性。
研究方法
通过AURORA（澳大利亚胸膜间皮瘤登记和生物银行）和当地伦理审批，回顾性收集了在澳大利亚接受伊匹木单抗（Ipilimumab）/纳武利尤单抗（Nivolumab）治疗的胸膜间皮瘤患者的人口统计学和临床病理学数据。存活率是指从首次治疗到死亡或剔除的时间，采用 Kaplan-Meier 法进行报告，并通过对数秩检验对亚组之间的存活率进行比较。毒性采用 CTCAE v5.0 进行评估。分析使用 R (v4.1.2) 进行。
研究结果
九个中心共确定了 89 名患者纳入研究。中位年龄为73岁（19-89岁），83%为男性，91%的患者ECOG≤1，53%的患者过去或现在吸烟，74%的患者已证实接触过石棉。亚型为49%上皮样癌、17%肉瘤样癌、16%双相型癌、18%其他或不详。伊匹木单抗（Ipilimumab）/纳武利尤单抗（Nivolumab）是66%患者的一线系统疗法。中位随访时间为12.6个月，中位OS为13.7个月（95%CI 11.2-18.0）。上皮样组织学与非上皮样相比，OS无统计学差异（上皮样mOS 15.4月[95%CI 11.2-NR] vs 非上皮样mOS 13.0月[95%CI 9.6-NR]，P=0.63）。在一线治疗中，mOS为13.7个月（95%CI 10.5-NR）。据报道，24%的患者在一线治疗中CTCAE毒性等级≥3级，而在后续治疗中，这一比例为28%。在治疗过程中，39%的一线患者因任何原因住院，44%的后续患者因任何原因住院。总体而言，54%的患者出现了≥2级毒性，26%的患者出现了≥3级毒性。有2例与治疗相关的死亡病例，分别是中毒性表皮坏死溶解症和心肌炎。结肠炎是最常见的不良反应，≥2级的占11%，≥3级的占8%。28%的患者因中毒而停止治疗。
研究结论
与包括CheckMate743试验在内的临床试验报告相比，在现实世界中使用联合免疫疗法的毒性更大。这是第一份关于伊匹木单抗（Ipilimumab）/纳武利尤单抗（Nivolumab）治疗胸膜间皮瘤的实际存活率和毒性的报告。
EORTC 1205 的手术结果--化疗前或化疗后手术治疗间皮瘤的随机 II 期研究
讲者：安特卫普大学医院，埃德格姆（安特卫普）/比利时 P. van Schil教授
标题：Surgical Results of EORTC 1205, a Randomized Phase II Study of Surgery for Mesothelioma Preceded or Followed by Chemotherapy
研究介绍
对于早期可切除的恶性胸膜间皮瘤（MPM），应采用综合疗法，但目前尚无精确的治疗方案。最大限度切除手术的作用以及化疗的时机（在手术之前还是之后）仍存在争议。扩展胸膜切除术（eP/D）因其发病率、死亡率较低且生活质量较高，目前比胸膜外气胸切除术更受青睐。为了确定化疗的最佳时机，欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）在可手术的肺间质瘤患者（pts）中发起了一项随机II期试验，比较在eP/D最大限度剥脱之前或之后进行化疗的效果。
研究方法
EORTC 1205 (NCT02436733)是一项II期试验，符合条件的患者（可手术的MPM cT1-3 N0-1 M0）可随机选择立即手术（A组），然后进行化疗（3个周期的顺铂75 mg/m²或卡铂AUC 5加培美曲塞500 mg/m²）或延期手术（B组），手术前进行相同的化疗。主要终点是治疗的成功率。估计样本量为 64 例，以确认任一治疗方案的优越性。本报告将介绍手术结果。
研究结果
来自 3 个国家（比利时、荷兰和埃及）5 个中心的 69 名患者被随机分配到该试验中，A 组 34 人，B 组 35 人： A组有30名患者接受了手术，B组有28名患者接受了手术，中位手术时间分别为372分钟和339分钟。两组分别有 26 名和 21 名患者切除了膈肌，16 名患者切除了心包，13 名患者切除了肺实质。A 组和 B 组的术中总失血量中位数分别为 1700 毫升和 1475 毫升。胸外科医生认为宏观切除的完全率为86.7%对78.6%，总并发症发生率为76.7%对92.9%，技术困难发生率为13.3%对28.6%。中位住院时间为14天对13天。A组有一名患者在术后30天内因心肌梗死死亡，因此手术患者的总死亡率为1.7%。整个研究人群中共发生了 21 起严重不良事件（30.4%）。这些情况列于下表。
表 EORTC 1205 严重不良事件（A 组立即手术，B 组延期手术）
研究结论
在 EORTC 1205 II 期随机试验中，发现 eP/D 手术是可行的，且死亡率较低。不过，这仍然是一项大型手术，应在经验丰富的中心进行。
全基因组 CRISPR 筛选揭示恶性胸膜间皮瘤的遗传弱点和治疗靶点
讲者：南京医科大学第一附属医院，南京/中国 D. Xu教授
标题：Whole-Genome CRISPR Screening Reveals Genetic Vulnerabilities and Therapeutic Targets in Malignant Pleural Mesothelioma
研究介绍
恶性胸膜间皮瘤（MPM）是一种侵袭性癌症，预后较差，主要原因是有效疗法的数量有限。在病理上，由于基因改变导致药物难以控制的肿瘤抑制基因（TSGs）失活，MPM 长期以来一直是分子靶向疗法难以奏效的癌症的缩影。功能基因组学能对癌症基因组进行无偏见的检测，是发现抗癌药物的强大平台。然而，基于 CRISPR/Cas9 对 MPM 基因组进行系统检测并对 MPM 特异性弱点进行功能表征的工作仍遥遥无期。
研究方法
在这项研究中，对 MPM 细胞进行了全基因组 CRISPR/Cas9 基因敲除筛选，以系统地确定这种恶性疾病的遗传依赖性和潜在治疗靶点。通过进一步综合分析 MPM 患者的转录组和蛋白质组数据，确定了关键候选靶点的优先次序。与此同时，后续的功能研究（体外和体内）也用于验证上述确定的重要基因在骨髓瘤中的生物学功能。
研究结果
在这里，我们确定了 322 个已知和新的候选基本基因，它们的功能是 MPM 细胞增殖和存活所明确需要的。从剪接体到蛋白酶体，再到 DNA 损伤修复，这些基因富集在多个功能类别中。具体来说，我们的研究优先筛选出了几个关键基因，包括 CDK7、CHK1、HDAC3、NSF、RAD51、TPX2 和 UBA1，这些基因在患者肿瘤中高表达，可预测 MPM 患者的不良预后。对这些基因进行遗传学和药理学扰乱可抑制 MPM 细胞在体外或体内的生长。此外，我们的筛选结果发现，缺乏不同 TSGs 的 MPM 细胞表现出不同的遗传依赖性，这支持了以分子检测为指导的精准医疗这一日益增长的共识。
研究结论
因此，我们的工作提供了 MPM 遗传脆弱性的概况和癌症药物发现的功能蓝图，突出了值得进一步研究的新型 MPM 依赖性和治疗靶点。
BAP1 缺乏会使肿瘤组织发炎，是改善恶性胸膜间皮瘤免疫疗法的候选生物标记物
讲者：南京医科大学第一附属医院，南京/中国 Y. Shu教授
标题：BAP1 Deficiency Inflames the TME & is a Candidate Biomarker for Improved Immunotherapy in Malignant Pleural Mesothelioma
研究介绍
恶性胸膜间皮瘤（MPM）是一种罕见但通常致命的癌症。长期以来，以铂为基础的化疗一直是晚期间皮瘤患者的唯一一线疗法，直到美国食品药品管理局最近批准了以程序性细胞死亡1（PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）为靶点的免疫检查点抑制剂（ICI）。然而，对 ICIs 的反应是异质性的，而用于前瞻性地选择可能从 ICIs 中获益的适当亚群的可靠生物标志物仍然难以确定。因此，有必要确定评估 MPM 患者免疫疗法反应的生物标志物。在我们的研究中，我们旨在破译肿瘤免疫微环境（TIME），并研究肿瘤抑制基因 BAP1 是否是一种潜在的生物标志物，用于对将从免疫疗法中获益的 MPM 患者进行分层。
研究方法
基于两个公开患者队列（TCGA和E-MTAB-1719）的数据，利用R软件包进行了多尺度综合分析，包括差异表达基因（DEGs）的鉴定和功能富集分析、MPM中TIME的免疫学分析以及临床药物反应的预测。对 MPM 组织芯片（TMA）进行了免疫组化（IHC）和定量分析，以验证公共数据分析的结果。根据两个 GEO 数据集（GSE63557 和 GSE117358）中免疫治疗小鼠 MPM 的转录组数据，比较了免疫治疗应答者和非应答者的 BAP1 转录水平。为了评估 MPM 细胞系对药物的反应，进行了细胞活力测定。
研究结果
在这项研究中，我们发现缺乏 BAP1（该疾病中常见的突变肿瘤抑制基因（TSG）之一）的 MPM 高度富集免疫应答通路，包括干扰素 α/γ (INFα/γ) 应答。对两个独立患者队列的进一步分析表明，BAP1 失活促进了 MPM 的免疫原性表型，其特征是活化的树突状细胞（DC）、M2 巨噬细胞和前体耗竭的 T 细胞的瘤内浸润增加，这表明 BAP1 缺失会使 TIME 发炎，BAP1 缺失的 MPM 可能会从 ICI 免疫疗法中获益。此外，我们还发现缺乏 BAP1 的 MPM 细胞与过度活跃的 MAPK-ERK 通路有关，并且对 MAPK 抑制剂特别敏感。
研究结论
我们的研究结果表明，BAP1 在 MPM 中发挥着免疫调节作用，而且 BAP1 状态可预测对 ICI 免疫疗法和 MAPK 抑制剂疗法的敏感性。
间皮瘤中的 miRNA 标志及其与免疫检查点抑制剂疗效的关系
讲者：梅奥诊所，罗切斯特/明尼苏达州/美国 F. Kosari教授
标题：miRNA Signatures In Mesothelioma and their Associations with Outcomes with Immune Checkpoint Inhibitors
研究介绍
根据CheckMate 743临床试验的结果，免疫检查点抑制剂（ICI）纳武利尤单抗（Nivolumab）和伊匹木单抗（Ipilimumab）最近被美国食品药品管理局批准用于治疗不可切除的胸膜间皮瘤。目前，组织学是预测存活率的最大指标，因为与化疗相比，非上皮样间皮瘤患者从 ICI 中获益最大。然而，有些上皮样间皮瘤患者也能从 ICI 中获益，因此迫切需要更好的预测指标来帮助选择哪些患者应该接受 ICI 或化疗。此前，我们曾证实，包含肿瘤 DNA 连接负荷和抗原呈递的基因组特征可预测间皮瘤患者是否能从 ICI 中获益。本研究的目标是进行RNA和微小RNA（miRNA）综合分析，以确定这些RNA物种如何影响生物学特性和对ICI的反应。
研究方法
我们利用了两个具有配对 RNA 和 miRNA 的数据集，包括 TCGA 间皮瘤队列（n=86）和一个间皮瘤患者队列（n=44），这些患者在一线治疗后接受了纳武利尤单抗（Nivolumab）（NivoMes，NCT02497508）或 纳武利尤单抗（Nivolumab）和伊匹木单抗（Ipilimumab）（INITIATE，NCT03048474）治疗，并进行了 ICI 前活检。两个队列中的大多数患者都患有上皮样疾病。
研究结果
我们首先发现了三个与 ICI 反应显著相关的 miRNA，包括 mir-888-5p（FDR=0.0006）、mir-892a（FDR=0.0006）和 mir204-5p（FDR=0.038）。在进一步分析中，据我们所知，我们首次基于TCGA队列确定了间皮瘤中的竞争性内源性RNA（ceRNA）网络，该网络揭示了LOXL2、ITGA5、CALU和MYBL2中心基因之间的相互联系。重要的是，LOXL2包含了最广泛的ceRNA网络，其中20多个在我们的NivoMes和INITIATE队列中得到了验证。最后，我们旨在确定受 RNA 和 miRNA 协调调控的基因集。我们将数据集中过度表达的基因和下调 miRNA 的验证靶点分组，并采用贝叶斯建模方法进行基因组分析。基因本体分子功能（GOMF）中排名第一的基因组是 "抗原结合"，这与我们之前的研究结果一致。在生物过程数据集（GOBP）的进一步分析中，我们发现了其他与体液免疫反应有关的免疫相关基因组，这些基因组在对 ICI 有反应的患者中过度表达。
研究结论
总之，我们的数据发现了共同影响间皮瘤患者对 ICI 的反应和存活的 miRNA 和 RNA，这些患者主要是上皮样疾病患者。经过不断验证，这些生物标志物可能有助于治疗选择。
间皮瘤空间转移涉及的缺氧-表皮生长因子β-EMT轴可通过抑制PRX3逆转
讲者：莱斯特大学和莱斯特大学医院NHS信托基金会，莱斯特/英国 D.A. Fennell教授
标题：Spatial Transformation in Mesothelioma Involves a Hypoxia-TGF Beta-EMT axis that is Reversible via PRX3 Inhibition
研究介绍
与上皮样间皮瘤（E）相比，肉瘤样恶性胸膜间皮瘤（S）表现出侵袭性、耐药性和侵袭性。了解支持双相间皮瘤从 E 型向 S 型转变的肿瘤内部过程，可以突出阻断或逆转这种转变的机会。
研究方法
对7名双相间皮瘤患者的相邻肿瘤内E区（7个）与S区（12个）进行空间多区域取样，然后进行全外显子组、转录组和100复式免疫荧光分析（采用基于细胞角蛋白的细胞分割）。采用机器学习（随机森林）推断基因组、转录组和蛋白质水平上从 E 到 S 的进化轨迹。用 PRX3 抑制剂 RSO-021 （thiostrepton）处理双相人类间皮瘤细胞，并通过 RT-qPCR 评估基因表达变化。
研究结果
肿瘤内部从 E 到 S 的转变与依赖 TEAD 的转录增加有关，这与 hippo 通路的功能失活一致。S区域上调了TGF-beta和上皮间质转化（EMT）相关基因的转录，但失去了VISTA、精氨酸琥珀酰合成酶和间皮素的表达。在突变负荷、非整倍体、非同义、新抗原负荷和同源DNA修复缺陷方面，E和S具有相同的克隆基因组结构。相反，在所有患者中都观察到了涉及负克隆选择的反复亚克隆演变，其中两名患者分别出现了 BAP1/KMT20 和 BCL9L 富集亚克隆。S区的缺氧、糖酵解、血管生成和铁蛋白沉积转录上调与氧化应激增加一致。线粒体过氧化物酶 3 (PRX3) 抑制剂 RSO-021 目前正在 MITOPE 1 期试验（NCT05278975）中进行研究，它能下调 TEAD 靶基因、TGF-β 和 EMT 相关基因（包括 CDH2），并上调双相间皮瘤细胞中的间皮素。
研究结论
我们的研究结果表明，肉瘤样变通过 TGF-β/TEAD/EMT 轴表现出对缺氧的适应性，而 PRX3 抑制剂可逆转这种适应性。
排版编辑：肿瘤资讯-云初
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