肺癌领域学术盛会世界肺癌大会（WCLC）即将于2023年9月9日~12日在新加坡召开，8月16日，WCLC官网公布了研究摘要。本期【肿瘤资讯】小编带您抢先一览WCLC小型口头报告专题“Innovations in the Treatment of Stage III NSCLC”，关注该领域有哪些新的见解。
在化疗前使用替西木单抗（tremelimumab）与度伐利尤单抗（durvalumab）治疗不可切除的局部晚期 NSCLC 的诱导试验
讲者：荷兰癌症研究所-安东尼-范-列文虎克医院，阿姆斯特丹/荷兰 M.M. Smeenk教授
标题：Tremelimumab plus Durvalumab Prior to Chemoradiotherapy in Unresectable Locally Advanced NSCLC, the Induction Trial
研究介绍
免疫疗法迅速改变了转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗格局和预后。然而，对于不可切除的局部晚期非小细胞肺癌患者，标准治疗方案是先进行同步放化疗（cCRT），然后使用一年的PD-L1抑制剂度伐利尤单抗，其疗效仍有待改善。我们评估了在 cCRT 之前使用双检查点抑制剂（度伐利尤单抗加 CLTA4 抑制剂tremelimumab）进行诱导免疫疗法（CIT），然后在不可切除的局部晚期 NSCLC 患者中辅助使用度伐利尤单抗的安全性和可行性。
研究方法
具有 cCRT 适应症且无法手术的 II/III 期 NSCLC 患者有资格参加这项 I 期研究。可行性研究阶段包括三个队列，每个队列有六名患者。如果一个队列同时符合可行性和安全性标准，则将开设一个扩展队列。如果 6 名患者中有≥2 名患者无法在 CIT 开始后 12 周内开始 cCRT、接受计划的放射剂量或在重新分期时因疾病进展而继续进行 cCRT，则认为治疗方案不可行。当 6 名患者中有≥3 名患者出现三级或三级以上毒性时，则认为违反了安全性标准。三个可行性组群的患者分别接受了 i) 一个周期的tremelimumab 75 毫克和两个周期的度伐利尤单抗 1500 毫克；ii) 一个周期的tremelimumab 300 毫克和两个周期的度伐利尤单抗 1500 毫克；iii) 一个周期的tremelimumab 300 毫克和一个周期的度伐利尤单抗 1500 毫克。CIT 后，在进行 cCRT 之前进行了全面的放射学和病理学重新分期（纵隔镜检查或支气管内超声检查）。
研究结果
两名患者在 CIT 期间撤回同意。共有 13/15 名患者在预定标准内完成了 CIT-cCRT。一名患者因疾病进展而无法接受 cCRT，一名患者无法接受计划的放射剂量。9名患者共发生了17起III/IV级不良事件，其中6起与CIT有关。第一组和第二组分别有一名患者患肝炎，两名患者患结肠炎。此外，第二组中有两名患者出现了与 CIT 相关的二级不良事件（多发性神经炎和肝炎）。虽然第一组和第二组符合可行性和安全性标准，但大量 CIT 相关事件主要发生在第二周期 CIT 之后。因此，对方案进行了修改，增加了第三个单周期 CIT 组群。在这个组别中，两名患者出现结肠炎，一名患者出现肺脓肿，因此违反了安全性标准。尽管所有结肠炎患者最终都需要英夫利西单抗来辅助皮质类固醇治疗，但 cCRT 还是顺利完成了。在基线期，11 名患者患有多级 N2 或 N3 病变，其中 7 名患者在 CIT 后降级为 N0/1 或单级 N2。两名患者在 cCRT 后接受了手术，其中一名患者获得了完全病理反应。一年疾病控制率为64.3%，中位无病生存期为17.2个月（95%CI，5.4 - 29.0）。
研究结论
在对不可切除的局部晚期NSCLC进行cCRT治疗之前，使用度伐利尤单抗（durvalumab）联合替西木单抗（tremelimumab）进行诱导治疗会产生相当大的毒性。不过，在11例患者中，有7例患者的临床分期有所降低。
NGS 循环肿瘤 DNA 定量应与所用方法相适应
讲者：Hospital Universitario Puerta de Hierro-Majadahonda, Madrid/ES , R. Serna Blasco教授
标题：Circulating Tumor DNA Quantification by NGS Should Be Adapted to the Methodology Used
研究介绍
循环肿瘤 DNA（ctDNA）水平对癌症患者的预后具有重要意义。然而，如何估算ctDNA的数量尚未得到充分证实。在此，我们利用来自 NADIM 临床试验的数据，对估算 ctDNA 数量的不同方法进行了评估，并对其与生存结果的相关性进行了评估。
研究方法
使用 Oncomine Pan-Cancer Cell-Free Assay（Thermofisher）（NADIM 队列）或 TruSight™ Oncology 500 ctDNA panel（Illumina）（NADIMII 队列）通过新一代测序 (NGS) 分析ctDNA。ctDNA的数量是根据所有检测到的突变等位基因分数（MAF）的总和（MAFsum）、中位数（MAFmediean）和平均值（MAF mean）估算的。此外，还分析了最大 MAF（MAFmax）和第 4 个最大 MAF（MAFmax4a）。由于ctDNA也可以用每毫升单倍体基因组当量（hGE/mL）来表示，因此我们用hGE来计算上述参数。最后，我们使用C统计量评估了ctDNA水平与总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）之间的相关性。
研究结果
将ctDNA水平视为连续变量，在NADIM试验中，hGE MAFsum和MAFsum预测PFS和OS的C统计量最高（预测PFS的C统计量分别为0.67和0.66，预测OS的C统计量分别为0.75和0.74）。在 NADIM II 试验中，hGE-MAFmean 和 hGE-MAFsum 预测 PFS 的 C 统计量最高（分别为 0.68 和 0.66）。为了评估作为二分变量（高水平和低水平）的ctDNA水平的预后能力，我们分析了所有参数的多个临界值。在NADIM试验中，MAFsum的临界值为1%和2%时，不同生存结果之间的区分能力较高。(PFS的HR分别为3.7，95%CI 1.3-11和3.8，95%CI 1.3-11；OS的HR分别为7.2，95%CI 1.8-29 和4.5，95%CI 1.2-17）。在 NADIMII 试验中，MAFmax4a 的 4-10% 临界值被确定为预测 PFS 和 OS 的最佳值。
研究结论
用于预后评估的 ctDNA 水平定量应适合每种方法。
新辅助低剂量放疗、化疗和度伐利尤单抗治疗可能无法切除的 III 期 NSCLC 的 Ib 期试验
讲者：四川省肿瘤临床研究中心、四川省肿瘤医院及研究所、四川省肿瘤中心、电子科技大学附属肿瘤医院，成都/中国 J. Li教授
标题：Phase Ib Trial of Neoadjuvant Low Dose Radiotherapy, Chemotherapy, and Durvalumab for Potentially Resectable Stage III NSCLC
研究介绍
虽然大多数III期NSCLC的标准治疗方法是先化疗放疗，再用度伐利尤单抗进行巩固治疗，但在新辅助免疫化疗的基础上增加45Gy分25次的放疗，可使潜在可切除的NSCLC获得较高的病理反应，但毒性也会增加。在此，我们设计了一项Ib期研究，以评估低剂量放疗（LDRT）加度伐利尤单抗和化疗作为新辅助疗法治疗可能可切除的III期NSCLC的安全性和耐受性，尤其是DLT，并确定最佳放疗剂量。
研究方法
在这项开放标签、单臂、Ib 期研究中，符合条件的组织学确诊、可能可切除的 III 期 NSCLC 患者被纳入研究。符合条件的患者按照3+3设计接受剂量递增的放疗（10 Gy，5次分次[队列1]；20 Gy，10次分次[队列2]；30 Gy，15次分次[队列3]），并在第1天同时接受1500 mg 度伐利尤单抗和化疗（260 mg/m2 nab-紫杉醇加卡铂AUC=5），两个周期为21天。根治性手术安排在最后一次新辅助治疗后的4-6周内进行，随后进行长达1年的德瓦鲁单抗辅助治疗（1500毫克，每4周一次）。主要终点是安全性和耐受性。次要终点为ORR、EFS、pCR和MPR。
研究结果
2021 年 8 月至 2022 年 8 月期间，共有 9 名患者入组，其中 100.0% 的患者在完成计划的新辅助治疗后实现了肿瘤降期。无 DLT（≥3 级放射性肺炎或免疫相关肺炎）记录。所有患者均发生了任何级别的不良反应（表1）。3例（33.3%）患者出现了3-4级不良反应，包括白细胞减少（22.2%）、贫血（11.1%）和感染性肺炎（11.1%）。9名患者中有7名（77.8%）成功进行了R0切除术，新辅助治疗后的中位手术间隔为44天（30-60天）。没有观察到与治疗相关的手术延迟或死亡。队列1的MPR和pCR率均为100.0%（1/1），队列2为66.7%（2/3）和0.0%，队列3为100.0%（3/3）和66.7%（2/3）。所有三个队列的 ORR 均为 66.7%。在数据截止时，无事件生存期尚未达到研究终点。
表 与治疗相关的不良事件
研究结论
LDRT联合度伐利尤单抗和化疗作为新辅助疗法，对可能切除的III期NSCLC患者的耐受性良好。无 DLT 报告，最佳放疗剂量为 30 Gy，15 次。有必要开展进一步研究，以验证本研究中联合疗法的初步安全性和有效性。
加拿大对无法切除的 III 期 NSCLC 进行 CRT+度伐利尤单抗治疗的真实世界生存情况：RELEVANCE 研究
讲者：渥太华医院研究所/渥太华大学，渥太华/加拿大 P. Wheatley-Price教授
标题：Real-world Survival with CRT+durvalumab for Unresectable, Stage III NSCLC in Canada: the RELEVANCE Study
研究介绍
PACIFIC试验表明，在铂类药物化放疗（CRT）的基础上加用度伐利尤单抗，与单用CRT相比，不可切除的III期NSCLC患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）明显更长，为该人群的标准治疗奠定了基础。RELEVANCE是一项回顾性、观察性、队列研究，旨在评估自加拿大批准使用度伐利尤单抗治疗III期NSCLC患者以来的实际治疗模式和临床结果。该分析描述了接受 CRT+度伐利尤单抗和单独接受 CRT 的患者的特征和临床疗效。
研究方法
加拿大的五个癌症中心参与了这项研究。队列纳入标准：2017年11月1日至2019年12月31日期间，在研究地点接受CRT+度伐利尤单抗或单独CRT作为III期NSCLC初始治疗的成年患者。所有纳入的患者均符合接受度伐利尤单抗治疗的条件，即完成 CRT 后疾病无进展。主要结果是OS，即从CRT开始日期到死亡的时间。其他结果为实际PFS（rwPFS），根据放射学检查结果或临床医生的评估，定义为从CRT治疗开始日期到疾病进展或死亡日期的时间；以及下一次治疗时间（TTNT），定义为从CRT开始日期到下一次治疗开始日期或死亡日期（以较早者为准）的时间。OS 和 rwPFS 采用 Kaplan-Meier 方法估算。对接受 CRT+度伐利尤单抗治疗的患者的 rwPFS 和 OS 进行了亚组分析。
研究结果
共有342名患者接受了CRT+度伐利尤单抗治疗，144名患者仅接受了CRT治疗（表）。CRT+度伐利尤单抗的中位OS为44.6个月，单用CRT的中位OS为21.3个月。在接受CRT+度伐利尤单抗治疗的患者中，PD-L1≥50%的患者中位OS明显长于PD-L1＜1%的患者（危险比为0.24；95%置信区间为0.12，0.51；P＜0.001）。接受CRT+度伐利尤单抗治疗的患者的中位rwPFS为24.6个月，而单独接受CRT治疗的患者的中位rwPFS为9.6个月。CRT+度伐利尤单抗患者的中位TTNT为28.6个月，单用CRT患者的中位TTNT为11.7个月。CRT+度伐利尤单抗未发现新的安全信号。最常见的不良反应是肺炎/间质性肺病，发生率为20%（所有级别）。
表 患者特征
研究结论
RELEVANCE研究的数据发现，接受CRT+度伐利尤单抗治疗的患者的中位OS、rwPFS和TTNT均长于单用CRT的患者，且未发现新的安全性信号。这些加拿大的实际数据支持PACIFIC试验中发现的CRT+度伐利尤单抗对不可切除的III期NSCLC患者的疗效和安全性。
局部晚期非小细胞肺癌的 MR 引导下超分割放疗和同期化疗的疗效
讲者：中山大学肿瘤防治中心，广州/中国 P. Zhang教授
标题：The Efficacy of MR-Guided Hypo-Fractionated Radiotherapy and Concurrent Chemotherapy in Locally Advanced Non-Small Cell Lung Cancer
研究介绍
在接受低分次放疗和同期化疗的 LA-NSCLC 患者中，比较 MR 引导治疗计划与 CT 引导治疗计划的效果。
研究方法
2015年10月至2020年10月期间，90名LA-NSCLC患者接受了MR引导治疗计划下的同期化疗和低分次放疗（hypo-CCRT）（MR引导组）。另外90名LA-NSCLC患者在CT引导下接受了低分次CCRT治疗（CT引导组），并根据TNM分期按1:1的比例进行了倾向匹配。所有患者都接受了四维计算机断层扫描（4DCT）模拟放疗计划，切片厚度为 3 毫米。在磁共振引导组，所有患者在同一天接受一次额外的磁共振扫描，并使用相同的固定装置，以确保 CT 和磁共振图像能精确对准。T1加权核磁共振序列（T1C-MRI）数据集与最大强度投影（MIP）的刺激4DCT通过刚性配准进行配准，以原发肿瘤体积为中心，并目视评估心尖对齐情况。原发 GTV（GTVp）和结节 GTV（GTVn）都是参照注册的 T1C-MRI 图像在 MIP 图像上用软组织窗口（宽度/水平，400/20 HU）绘制的。CT引导组的GTVp是在肺窗（宽度/水平，1600/-600 HU）上绘制的，而GTVn是在MIP软组织窗宽度/水平（400/20 HU）上绘制的。研究的主要终点是局部无进展生存期（LPFS）。次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、客观反应率（ORR），治疗相关毒性根据通用术语标准进行分类。
研究结果
MR引导组的中位随访时间为24.2个月，CT引导组为26.0个月。MR引导组的1年和2年LPFS分别为81.6%和69.1%，而CT引导组分别为76.4%和61.0%（P=0.378）。MR引导组的中位OS和中位PFS分别为28.4个月和12.9个月，而CT引导组分别为27.0个月和12.1个月（P>0.050）。MR引导组的中位GTV为78.2立方厘米，CT引导组为86.7立方厘米（P=0.371）。与 CT 引导组相比，MR 引导组的中位 PTV 更小（186.1 v 315.3 cm3，P=0.000）。MR引导组的平均肺剂量较低（中位数，13.9 v 20.0 Gy；P=0.000），双侧肺的V20较低（中位数，23.5% v 37.2%，P=0.000）。两组患者均未发生 5 级（G）毒性事件。MR 导引组≥ G2 肺炎的发生率为 20%（18/90），CT 导引组为 50%（45/90）（P=0.000）。MR 导引组≥ G3 食管炎的发生率明显低于 CT 导引组（2 vs 17，P< 0.01）。
研究结论
磁共振引导下的低分次CCRT是可行的，与CT引导下的CCRT相比，其局部控制率和生存率相当。通过使用磁共振成像缩小靶体积，可以确保局部控制，同时降低放射诱导毒性的发生率。
评估人工智能辅助 CT 图像在鉴别 NSCLC 恶性或良性 MLN 中的诊断性能
讲者：安卡拉大学医学院，安卡拉/土耳其共和国 Y. KAHYA教授
标题：Evaluation of the Diagnostic Performance of AI Accompanied by CT Images in the Differentiation of Malignant or Benign MLN in NSCLC
研究介绍
虽然非小细胞肺癌（NSCLC）纵隔淋巴结（MLN）转移阳性患者的预期生存率很低，但多模式治疗为这些患者带来了一线希望。目前还没有一种理想的临床分期方法，无论是无创还是有创方法，都能在短时间内检测出高精度的转移性纵隔淋巴结，这对治疗方案有重大影响。本研究的目的是通过使用计算机断层扫描图像，评估人工智能程序放射组学的诊断性能，以揭示 MLN 是否存在转移。
研究方法
将 2012-2020 年间在一家三级医疗机构接受 NSCLC 手术的 137 例患者纳入研究，这些患者接受了系统的 MLN 切除术，其术前胸部 CT 在本院的放射资料记录中可以找到，且其 MLN 适合分割。患者分为两组，第一组：MLN 阴性，第二组：MLN 阳性。根据患者临床和放射学特征的均衡分布，随机创建 2:8 的验证集和训练集。在Radcloud平台（汇盈医疗科技有限公司，中华人民共和国）上，对胸部CT中短直径大于10毫米的MLN进行分割，并获得定量成像特征。使用方差阈值、选择 K 最佳和 Lasso 算法选择最合适的图像特征。使用机器学习算法创建放射组学模型。放射组学性能根据接收者操作特征曲线（ROC）分析中的曲线下面积（AUC）值确定。
研究结果
其中 97 名患者为男性，40 名患者为女性，平均年龄为 59 ± 12.75（30-79）岁。从分割的多发性骨髓瘤中获得了 1027 幅图像（VOI）。从这些 VOIs 中提取了 11272 个定量图像特征。使用阈值法、选择 K 最佳法和 LASSO 法获得了 35 个最佳图像特征。通过将临床数据与放射组学分析相结合，利用综合数据开发了机器学习算法。在对第 1 组和第 2 组进行的 ROC 分析中，发现随机森林（RF）算法在训练集和测试集上的 AUC 值均为 1（95%CI 0.91-0.98）。这些结果表明，RF 是区分 MLN 恶性或良性的最佳分类算法。根据混淆矩阵结果，RF 和 MLN 的恶性-良性分化成功率为 100%。
研究结论
本研究表明，作为一种非侵入性的多发性骨髓瘤分期方法，基于CT的放射混杂技术能准确区分恶性或良性多发性骨髓瘤。这些结果需要类似的放射组学研究来支持。
随机 2 期研究（PRoT-BM 试验）5 年来的最新进展
讲者：国家癌症研究所，墨西哥城/墨西哥城 O. Arrieta教授
标题：An Update 5 Years of Randomized Phase 2 Study (PRoT-BM Trial)
研究介绍
我们报告了 PRoT-BM 2 期研究（NCT01603849）5 年来的 OS 数据结果，该研究旨在评估预防性颅脑照射（PCI）在脑转移（BM）高风险患者中的作用。
研究方法
患者均为组织学确诊的 NSCLC，无基线 BM，诊断时携带 EGR、ALK 和 ACE 水平升高。患者根据分子状态接受全身治疗，无进展性疾病者被分配接受SoC或SoC + PCI（25Gy，10次分割）治疗。主要结果是CBM，次要终点包括PFS和OS。本次更新介绍了该队列的 5 年随访结果，目的是评估 CBM 和 OS。
研究结果
2012年5月至2017年12月期间，84名患者被纳入研究，41名患者被分配接受PCI治疗，43名患者接受SoC治疗。初步数据显示，接受PCI治疗的患者CBM发生率较低，24个月时为7%，而接受SoC治疗的患者为38%。接受PCI治疗的患者发生CBM的危险比为0.12（95%CI，0.035-0.42），同时观察到OS显著改善，中位生存期为64.5个月，而SoC组为19.8个月，OS的危险比为0.41（95%CI，0.22-0.78；P=∙007）。5年随访显示，接受PCI治疗的患者的OS（图a）为30.5个月，而对照组为19.5个月（HR=0.46，95%CI 0.29-0.76，P=0.002），接受 PCI 的患者 CBM（图b）为 55.9% (95%CI 34.9-76.8)，对照组为 64.2% (95% CI 66.2-100)（HR=0.42，95%CI 0.21-0.82)，P=0.012），结果具有统计学意义。
研究结论
PRoT-BM研究的最终分析结果表明，在高风险转移性NSCLC患者中，PCI能显著降低BM风险并改善OS。这些研究结果可为PCI治疗MB风险高且第三代TKI治疗机会有限的患者的临床实践提供支持。研究结果与之前的分析一致（IJROBP 2021年2月19日）。
表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) vs. 度伐利尤单抗 vs. 观察治疗不可切除的表皮生长因子受体突变 III 期 NSCLC
讲者：耶鲁大学癌症中心，纽黑文/中央车站/美国 A.H. Nassar教授
标题：Consolidation EGFR-Tyrosine Kinase Inhibitor (TKI)vs. Durvalumab vs. Observation in Unresectable EGFR-Mutant Stage III NSCLC
研究介绍
在对 III 期 NSCLC 患者进行化疗 (CRT) 后，如果使用度伐利尤单抗作为巩固疗法，可提高患者的生存率。对于表皮生长因子受体突变（EGFRmut）的NSCLC患者（pts），度伐利尤单抗是否是一种合适的巩固疗法仍是未知数。
研究方法
在一项多机构回顾性分析（22 家机构）中，我们评估了 EGFRmut（外显子 19 缺失或 L858R 突变）III 期 NSCLC 患者在接受同期 CRT 治疗后接受 EGFR TKI、度伐利尤单抗或观察的巩固治疗的结果。患者在 2015-2022 年间接受 CRT 治疗。对基线特征和临床结局（包括无病生存期[DFS]、总生存期[OS]和安全性）进行了研究。治疗相关不良事件（trAE）使用 CTCAE 5.0 进行定义。DFS和OS（共同主要终点）从开始CRT时开始计算。采用多变量 Cox 回归分析。
研究结果
共纳入 89 名患者，中位随访时间为 24.7 个月。34例患者接受了表皮生长因子受体TKI治疗（奥西替尼[osi]，31例；厄洛替尼，3例），34例接受了度伐利尤单抗治疗，21例接受了观察治疗。中位年龄为 67 岁（IQR:56-72），64% 为女性。EGFR TKI组、度伐利尤单抗组和观察组中分别有64%、67%和33%的患者从未吸烟。84/89（94%）名患者接受了≥60Gy的放射治疗。3组患者的PD-L1阳性率（≥1%）相似。EGFR TKI和度伐利尤单抗的中位治疗时间分别为32个月和7个月。在对年龄、分期（3A/3B/3C）和结节状态（N1/N2/N3）进行调整后，接受EGFR TKI治疗的患者的24个月DFS明显高于接受度伐利尤单抗治疗的患者（EGFR TKI：86%，95% CI：74-100 vs. 度伐利尤单抗：38%，95% CI：25-59；HR：0.39，95% CI：0.19-0.79，p=0.0081）或观察期（29%，95% CI：15-56，p<0.0001）。EGFR TKI的中位DFS为40个月，度伐利尤单抗为14个月，观察期为10.2个月。度伐利尤单抗组与观察组的 DFS 无差异，3 组的 OS 无显著差异（图）。在接受 EGFR TKI 治疗的患者中，53%（18/34）的患者出现任何级别的 tRAE，而在接受度伐利尤单抗治疗的患者中，这一比例为 47%（16/34）。1例接受奥西替尼治疗的患者（肺炎）和2例接受度伐利尤单抗治疗的患者（肺炎、AST/ALT升高）出现了3级以上的tRAE。EGFR TKI组有6名患者（18%）和度伐利尤单抗组有9名患者（21%）因毒性而中断治疗。
研究结论
在III期不可切除的表皮生长因子受体突变型NSCLC患者中，EGFR TKI巩固治疗的DFS明显长于durvalumab或观察治疗。没有观察到意外的安全性信号。我们还在等待进一步的研究，以确定 EGFRmut NSCLC III 期的最佳巩固治疗策略。
排版编辑：肿瘤资讯-云初
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