肺癌领域学术盛会世界肺癌大会（WCLC）即将于2023年9月9日~12日在新加坡召开，8月16日，WCLC官网公布了研究摘要。本期【肿瘤资讯】小编带您抢先一览WCLC小型口头报告专题“Bringing New Discoveries into Early Phase Clinical Trials”，关注该领域有哪些新的见解。
利用角化特征和肿瘤微环境评估鳞状细胞肺癌的免疫疗法疗效
讲者：上海肺科医院，上海/中国 M. Jiang教授
标题：Harnessing Cornification and Tumor Microenvironment for Evaluation of Immunotherapy Efficacy in Squamous Cell Lung Carcinoma
研究介绍
PD-1单克隆抗体联合化疗（Combo）可显著延长鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的无进展生存期（PFS）和总生存期。
研究方法
在这项研究中，我们采用了RNA测序（RNA-seq）、单细胞RNA-seq、流式细胞术、苏木精和伊红（H&E）染色、多重免疫组化（mIHC）、细胞计数试剂盒-8（CCK-8）检测、克隆形成检测、5-乙炔基-2′-脱氧尿苷（EdU）检测和Western印迹等方法，来探索Combo治疗鳞状NSCLC的潜在预测性生物标志物和可能的机制。
研究结果
在随机临床试验 ORIENT-12 中，我们利用高通量 RNA 测序（RNA-seq）对接受信迪利单抗或安慰剂加化疗的 349 例患者的基线肿瘤样本进行了分析，发现瘤内低角化特征水平有利于 CD8 T 细胞的浸润，而高角化特征水平则吸引了更多的 CD56 bright 自然杀伤细胞。重要的是，活化的 CD8 T 细胞或 CD56 bright 自然杀伤细胞的丰度越高，预示低角质化或高角质化患者的预后越好。然后，我们根据单细胞RNA-seq数据确定了鳞状NSCLC中具有高角质化特征的 "SPRR3+非免疫细胞亚群"，该亚群具有CD24的特异性表达。高或低角质化水平患者的 SPRR3 表达可预测 Combo 治疗的 PFS，但不能预测化疗的 PFS。此外，在独立队列中使用流式细胞术或 mIHC 染色，我们验证了推断的 SPRR3+ 肿瘤细胞与活化的 CD8+ T 细胞之间的负相关，或 SPRR3+ 肿瘤细胞与 CD56 bright NK 细胞之间的正相关，并揭示了 CD24+SPRR3+ 肿瘤细胞与 SIGLEC10+ M2 巨噬细胞之间的正相关。这些数据表明，SPRR3+肿瘤细胞可通过CD24-SIGLEC10轴逃避免疫监视，以维持抑制性肿瘤微环境。
研究结论
总之，我们的数据揭示了角化特征和肿瘤微环境对肿瘤微环境重塑和基于 PD-1 的鳞状 NSCLC 免疫疗法疗效评估的重要贡献。
晚期非小细胞肺癌活检前接种 COVID-mRNA 疫苗的时机与 PD-L1 表达
讲者：得克萨斯大学 MD 安德森癌症中心，休斯顿/得克萨斯州/美国 A. Grippin教授
标题：Timing of Pre-Biopsy COVID-mRNA Vaccination and PD-L1 Expression in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer
研究介绍
抗PD-1/PD-L1疗法对III/IV期（晚期）非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效与PD-L1的肿瘤百分比评分（TPS）相关，因此TPS≥50%的患者可从单药检查点阻断中获益，而无需化疗增强。临床前证据表明，mRNA 疫苗可刺激干扰素介导的肿瘤部位 PD-L1 表达的增加。因此，我们假设 COVID-mRNA 疫苗会同样增加晚期 NSCLC 患者活检样本中 PD-L1 的表达。
研究方法
我们利用前瞻性机构数据库（GEMINI）来识别在 2017 年 1 月至 2022 年 8 月期间获得活检标本的 III/IV 期 NSCLC 患者。我们提取了临床、病理和分子分析结果，包括 PD-L1 和 COVID 免疫史。连续变量采用方差分析和Wilcoxon秩和检验，分类变量采用χ2检验。使用多元线性回归完成多变量分析。
研究结果
我们确定了 2216 名患者，共获得 2406 份活检样本。根据活检日期前接种 COVID-mRNA 的时间间隔，这些患者被分为四组：第一组：0-69 天（n=116），第二组：70-99 天（n=52），第三组：100 天以上（n=254），第四组：活检前未接种疫苗（n=1984）。这些组别在性别（p=0.6285）、种族（p=0.5621）、组织学（p=0.9690）和临床分期（p=0.2913）方面分布均匀。第 4 组（63 岁 [95%CI 62-63岁]）患者比第 1 组（65 岁 [95%CI 63-67岁]，p=0.0208）和第 3 组（65 岁 [95%CI 64-66岁]，p=0.0038）患者略微年轻，但第 2 组（63 岁 [95%CI 60-66岁]）患者与其他组别相比无显著统计学差异。在单变量分析（p=0.0032）和多变量分析（p=0.0178）中，COVID疫苗接种与活检之间的间隔与PD-L1 TPS表达显著相关。第 2 组患者的肿瘤平均 TPS 为 40%（95%CI 30%-51%），与第 1、3 和 4 组分别只有 25%（95%CI 19%-31%，p=0.0074）、21%（95%CI 18%-25%，p=0.0004）和 24%（95%CI 23%-26%，p=0.0002）相比，明显升高。此外，组别对 TPS ≥ 50% 的可能性也有显著影响（p<0.0380）： 42%的第2组样本的TPS≥50%，而第1组、第3组和第4组分别只有27%（p=0.0445）、23%（p<0.0036）和27%（p<0.0119），这三组样本的TPS均接近KEYNOTE试验系列中大型前瞻性队列报告的频率（28%）（Aggarwal等，Annals of Oncology，2016）。
研究结论
接种COVID-mRNA疫苗与晚期NSCLC肿瘤中PD-L1表达水平的升高有关，这种升高的程度足以对临床治疗产生潜在影响。COVID-mRNA疫苗的接种时机与免疫检查点阻断的临床反应之间的关系将是未来工作的研究重点。
基于病理组学的 MHC-II 评估与 NSCLC 免疫疗法疗效的关系
讲者：中山大学肿瘤防治中心，广州/中国 J. Liu教授
标题：Association of Pathomics-based MHC-II Assessment with NSCLC Immunotherapy Efficacy
研究介绍
主要组织相容性复合体 II 类（MHC-II）分子在预测免疫疗法疗效方面具有潜在价值，我们之前的研究也证明了这一点。然而，由于方法的局限性，相关的临床应用仍具有挑战性。
研究方法
我们根据 ORIENT-11 研究获得的 RNA 测序和 WSI 数据开发了基于病理组学的 MHC-II 分析仪。基于病理组学的MHC-II特征与ORIENT-11研究中联合治疗组和化疗组的生存率相关。
研究结果
我们基于病理组学的MHC-II分析仪的准确率为0.77（95%CI：0.70-0.83，图1），这表明人工智能（AI）驱动的MHC-II WSI分析仪有助于准确评估MHC-II特征。与我们之前的研究一致，高MHC-II与延长PFS（中位PFS：高 vs 低，12.9个月 vs 7.1个月，HR = 0.46，95%CI：0.33-0.64，p<0.001，图2A）和OS（中位OS：高 vs 低，32.2个月，HR=0.46，95%CI：0.33-0.64，p<0.001，图2B）显著相关： 中位OS：高 vs 低，32.2个月 vs 19.5个月，HR=0.62，95%CI：0.45-0.87，p=0.005，图2B）。相比之下，虽然化疗组中MHC-II水平高的NSCLC患者的PFS明显长于MHC-II水平低的患者（p=0.026，图2C），但化疗组中MHC-II水平高的亚组与MHC-II水平低的亚组之间的OS没有显著差异（p=0.2，图2D）。
图1
图2
研究结论
基于病理组学的MHC-II分析仪有助于预测晚期NSCLC患者化疗免疫疗法的疗效，在临床应用中与RNA测序相比更方便、更经济。我们还需要进一步的研究来验证分析仪的有效性。
抗 Siglec-15 人源化 mAb NC318 单独或与帕博利珠单抗联合治疗免疫疗法预处理的 NSCLC
讲者：耶鲁大学癌症中心，纽黑文/美国 R. Herbst教授
标题：NC318, an Anti-Siglec-15 Humanized mAb, Alone and in Combination with Pembrolizumab in Immunotherapy Pretreated NSCLC
研究介绍
尽管一些晚期NSCLC患者（pts）对程序性死亡（PD）1轴抑制剂治疗有长期应答，但大多数pts没有应答，大多数有初始应答的pts会产生耐药性。NC318是一种针对免疫检查点siglec-15的人源化IgG1 mAb，它能阻断肿瘤微环境中siglec-15与其髓系细胞和T细胞上的受体之间的相互作用，缓解免疫抑制信号传导。
研究方法
我们开展了一项关于NC318（NCT04699123）的II期研究，研究对象是经PD1轴抑制剂治疗后病情进展的晚期PDL1非选择性NSCLC患者，研究对象为单独用药（1a组）或与帕博利珠单抗（P）联合用药（1b组）的患者。NC318 作为单药每周静脉滴注一次（800 毫克）或每两周静脉滴注一次（400 毫克），与 P（每 3 周静脉滴注 200 毫克）联合使用，持续治疗长达 70 周。如果每个治疗组的前18名患者中出现3例以上的应答，则另有25名患者将进入相应的治疗组（Simon 2期）。每个治疗组的主要终点是安全性和采用 RECIST v1.1 标准的客观反应率（ORR）。次要终点包括无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
研究结果
迄今为止，1a 组治疗了 9 例患者，1b 组治疗了 18 例患者。在 7 名可评估患者中，1a 组的最佳反应是 1 例部分反应（PR），2 例确诊病情稳定（SD）（分别持续 4 个月和 4.7 个月），4 例病情进展（PD）。在接受 1b 组治疗的 18 例可评估患者中，ORR 为 11%；最佳反应包括 2 例 PR、9 例 PD 和 6 例 SD，其中 3 例确诊 SD（靶病灶（TL）分别减少 26%、27% 和 6%），2 例持续 SD（分别持续 17 个月和 10.6 个月）。此外，1b 组中有 1 例根据 RECIST v1.1 定为 PD 但出现假性进展的患者继续接受治疗，根据免疫相关反应标准 (irRC) 定为 PR，根据 RECIST v1.1/ irRC，TL 下降了 58%/ 92%。1a组中有3名患者出现3级（G3）+治疗相关不良事件（TRAEs），包括G3横贯性脊髓炎（1例）、G3 NC318输液反应（rxn）（1例）和G3皮疹（1例）。队列 1b 中有 3 例 G3+ TRAEs（1 例 G3 肺炎和 2 例 G3 NC318 输注反应）。7 名患者因 TRAEs 而终止试验治疗[组队列1a：G3 横贯性脊髓炎（1例）、G3 NC318输液反应（rxn）（1例）；队列1b：G3 肺炎（1 例）、G2 心包炎（1 例）、G2 银屑病（1 例）和 G3 NC318 输液（2 例）]。中位随访时间为17个月，1b组的中位PFS/OS分别为1.7个月/6.1个月。
研究结论
NC318单药（每周800毫克静脉滴注）和NC318与标准剂量的帕博利珠单抗联合用药（NC318每周400毫克静脉滴注）在既往接受过PD1轴抑制剂治疗的患者中耐受性和疗效良好。患者将继续接受每周800毫克的NC318静脉注射，并计划增加一个臂人群，用于评估每周800毫克的NC318静脉注射和每3周200毫克的帕博利珠单抗静脉注射的联合疗法。
LN-145 TIL 细胞疗法联合 帕博利珠单抗 治疗 ICI 耐药转移性 NSCLC 患者的多中心 II 期试验
讲者：纪念斯隆-凯特琳癌症中心，纽约/美国 A.J. Schoenfeld 教授
标题：Multicenter Phase II Trial of LN-145 TIL Cell Therapy plus Pembrolizumab in Patients with ICI-Naïve Metastatic NSCLC
研究介绍
转移性 NSCLC 患者从一线免疫检查点抑制剂 (ICI) ± 化疗中获益受到原发性和继发性 ICI 耐药性的限制。肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法已使广泛预处理的转移性 NSCLC 患者的肿瘤消退（Schoenfeld SITC 2021；Creelan Nat Med 2021）。将 TIL 细胞疗法纳入一线治疗方案可能会提高长期疗效。我们首次报告了LN-145自体TIL细胞疗法联合帕博利珠单抗治疗ICI无效的转移性NSCLC患者的疗效和安全性数据。
研究方法
IOV-COM-202（NCT03645928）是一项全球性的多中心、多队列、开放标签 2 期研究。队列 3A 的资格要求是：对 ICI 不敏感的晚期或转移性 NSCLC 且疾病进展、≥1 个可切除病灶用于 LN-145 生成、≥1 个剩余的 RECIST v1.1 有价值病灶。在集中式 GMP 设备中切除肿瘤组织用于 LN-145 生产（22 天流程）。患者先接受淋巴清扫（环磷酰胺和氟达拉滨），然后输注一次LN-145，并接受≤6次的大剂量IL-2治疗；帕博利珠单抗在淋巴清扫前给药一次，并在LN-145后按标签继续给药。主要终点是客观反应率（ORR）和安全性（≥3 级 TEAEs 发生率）。
研究结果
截至2023年3月21日，17名患者输注了LN-145；中位年龄为57.0岁（范围为38-68岁），既往系统治疗的中位线数为1.0线（范围为0-4），靶病灶直径总和的中位数为65.0毫米（范围为13-218毫米）。肿瘤切除的常见解剖部位为肺部（41.2%）和淋巴结（29.4%）。从肿瘤切除到输注LN-145的中位时间为38天。LN-145的中位剂量为23.8×109个细胞。总体ORR为47.1%（95% CI，23.0%-72.2%；2例CR，6例PR，5例SD，3例PD，1例NE）；在治疗前（5例）、化疗后（7例）和EGFR突变后（5例）的TKI患者中，ORR分别为80.0%、42.9%和20.0%。最后一次随访时，有2例CR持续存在（图）；8例EGFR野生型、PD-L1阴性患者中出现4例应答（50%）。TEAEs与基础疾病和已知的帕博利珠单抗、淋巴清除和IL-2的特征一致。在≥30%的患者中，≥3级的非血液学TEAE为缺氧（64.7%）、发热性中性粒细胞减少（47.1%）和低磷血症（35.3%）。在LN-145方案中加入帕博利珠单抗后，未观察到新的安全性信号。
研究结论
LN-145联合帕博利珠单抗在ICI无效的转移性NSCLC患者中的活性令人鼓舞，尤其是对于PD-L1阴性的患者。这些结果支持进一步开展LN-145在ICI无效转移性NSCLC患者中的临床研究，并为后续3期研究的设计提供依据。
IO102-IO103 疫苗联合帕博利珠单抗的 Ph 2 试验： 肺腺癌一线治疗的初步结果
讲者：加州大学戴维斯分校综合癌症中心，萨克拉门托/加利福尼亚/美国 J.W. Riess教授
标题：Ph 2 Trial of IO102-IO103 Vaccine Plus Pembrolizumab: Preliminary Results for the First-line Treatment of Lung Adenocarcinoma
研究介绍
免疫检查点阻断疗法改变了非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗方法。然而，即使 PD-L1 高表达，也只有少数患者能通过抗 PD-(L)1 标准治疗获得持久获益。针对晚期 NSCLC 患者的更好治疗方法仍是一项尚未满足的需求。IO102-IO103疫苗是一种研究中的首创双抗原免疫调节疗法，它能刺激T细胞活化癌症患者体内的IDO+和/或PD-L1+细胞，从而调节肿瘤微环境，使肿瘤更易受抗PD-1阻断治疗的影响。此前发表的 IO102-IO103 和 纳武利尤单抗联合治疗抗 PD-1 初治转移性黑色素瘤的数据显示，该疗法具有很高的临床活性（总反应率 [ORR]，80%；完全反应率 [CRR]，43%；中位无进展生存期 [PFS]，约 26 个月），而且耐受性良好，没有额外的全身毒性反应（Kjeldsen 等，Nat Med 2021）。因此，在 NSCLC 患者的一线治疗中，将 IO102-IO103 与抗 PD-1 治疗相结合，以提供更有效、耐受性更好的治疗，是非常合理的。
研究方法
这是一项2期国际多中心（美国和欧洲）、非比较、开放标签、多队列（篮子）试验（EudraCT 编号：2021-003026-69；ClinicalTrials.gov 编号：NCT05077709）。患者接受为期3周的IO102-IO103（第1和第2周期第1和第8天[D]85-85 μg，此后为D1）皮下注射，同时静脉注射帕博利珠单抗（D1为200 mg），疗程长达2年。主要终点是RECIST v1.1的ORR。次要终点包括PFS、应答持续时间、CRR、疾病控制率、应答时间、总生存期和安全性。试验将评估每个队列的 ORR 和 6 个月的 PFS 率，如果观察到临床相关的疗效信号，则允许扩大队列。
研究结果
截至2023年3月13日的数据截止日，19名入组患者中有13名可进行疗效评估（已接受至少两个完整周期的IO102-IO103和帕博利珠单抗治疗）。其中，8 名患者（61.5%）有部分应答（其中 4 例应答已得到证实），4 例病情稳定，1 例病情进展。在接受治疗的19名患者中，有13名患者（68.4%）在试验治疗开始后出现了任何级别的治疗相关不良事件，其中1例为严重不良事件（肺炎）。最常见的治疗相关不良事件是注射部位反应，有 7 名患者（36.8%）发生了注射部位反应。这些患者和其他患者的其他临床和生物标志物数据将在会议期间公布。
研究结论
这项初步分析表明，对于PD-L1 TPS≥50%的转移性肺腺癌患者，IO102-IO103免疫调节疫苗与帕博利珠单抗联用作为一线疗法是可耐受的，且具有令人鼓舞的临床活性。未发现新的安全性信号。这些数据支持继续开发这种联合疗法来治疗 NSCLC。入组仍在进行中。
纳武利尤单抗加伊匹木单抗与化疗联合治疗晚期 NSCLC 脑转移瘤的 II 期研究： NIke试验（LOGiK2004）
讲者：北九州市立医疗中心，北九州/日本 Y. Tsuchiya-Kawano教授
标题：Phase II Study of Nivolumab Plus Ipilimumab with Chemotherapy for Advanced NSCLC with Untreated Brain Metastases: NIke Trial (LOGiK2004)
研究介绍
ICI疗法联合铂类化疗对未经治疗的NSCLC脑转移瘤的疗效仍不明确。我们开展了一项多中心单臂II期研究，以评估纳武利尤单抗-伊匹木单抗联合铂类化疗治疗NSCLC患者未经治疗的脑转移瘤的疗效。
研究方法
符合条件的患者年龄在20岁或以上，患有化疗无效的晚期NSCLC，至少有一个大小≥5毫米的脑转移瘤之前未接受过治疗。患者静脉注射尼妥珠单抗加伊匹木单抗，同时接受基于组织学的铂类双联化疗（两个周期），然后再接受尼妥珠单抗加伊匹木单抗治疗。本研究的主要终点是颅内反应率，根据修改后的实体瘤反应评估标准（RECIST）确定，以≥5毫米的脑转移灶为靶病灶。根据以往的研究结果，我们假定预期颅内反应率为 38%，并将颅内反应率的临界值设定为 16%。如果颅内反应率 95% 置信区间 [CI] 的下限超过 16% 的阈值，则认为该方案治疗有效。
研究结果
共有来自 18 家机构的 30 名患者参与了这项研究。中位年龄为 66.5 岁（47-83 岁），26 名患者（86.7%）为男性。颅内反应率为 50.0%（95%CI，33.2%-66.8%）；完全反应率为 20%。颅外反应率为 63.3%（95%CI 45.5-78.1%），16 名患者（53.3%；95%CI 36.1-69.8）有全身反应。4名患者的脑部反应与全身反应不一致（2名患者脑部PD，全身SD；2名患者脑部SD，全身PD）。11名患者发生了任何级别的严重治疗相关不良事件，包括1例5级肺炎。
研究结论
这项研究达到了主要终点，在未经治疗的NSCLC脑转移瘤患者中，纳武利尤单抗-伊匹木单抗联合铂类化疗的治疗取得了良好的颅内反应。
TQ-B2450联合安罗替尼治疗既往EGFR TKI治疗失败的EGFR+晚期NSCLC患者的I/II期研究：II期结果更新
讲者：江苏省肿瘤医院，江苏省南京市/中国 M. Shi教授
标题：A Phase I/II Study of TQ-B2450 plus Anlotinib in EGFR+ Advanced NSCLC Patients Failed to Prior EGFR TKI Therapies:Phase II Results Updates
研究介绍
EGFR-TKI 耐药后，化疗对 EGFR+ NSCLC 患者的疗效非常有限。然而，IMpower150 研究的亚组分析显示，Atezolizumab（PD-L1）联合贝伐单抗和化疗可改善 EGFR TKI 治疗的 NSCLC 患者的总生存期。TQ-B2450 (PD-L1) 联合安罗替尼治疗既往接受过 EGFR TKI 治疗失败的 EGFR+晚期 NSCLC 患者（Pts）在之前报道的 I 期研究结果（冯继峰等，2021 ELCC 150P）中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和良好的安全性。在此，我们更新了 II 期研究的最新疗效和安全性数据。
研究方法
这项正在进行的 I/II 期开放式试验（ChiCTR1900026273）招募了年龄在 16-75 岁之间、病理确诊为转移性或晚期 EGFR+ NSCLC 患者，这些患者既往接受过 EGFR TKI 治疗失败。既往接受过铂类化疗的患者除外。II期研究的参与者将静脉注射TQ-B2450（1200毫克，q3w）和口服安罗替尼（12毫克/天，开药2周/停药1周），直至病情进展或出现不可接受的毒性反应。主要终点是无进展生存期（PFS）。次要终点为客观反应率（ORR）、疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）和安全性。
研究结果
截至 2023 年 2 月 1 日（数据截止日），共有 55 名患者（中位年龄为 64.0 岁，女性占 69.1%）在 II 期接受了至少一次安罗替尼和 TQ-B2450 的治疗。数据截止时，25 名患者仍在接受治疗。在所有患者中，14人确诊为PR，36人确诊为SD，ORR为25.5%（14/55），DCR为90.9%（50/55）。中位PFS为9.0个月（95%CI，5.2-12.9），6个月PFS率为68.0%，9个月PFS率为51.6%。总体而言，TQ-B2450和安罗替尼的耐受性良好。55例患者中有11例（20%）出现了3-4级治疗相关不良事件（TRAEs）。最常见的不良反应是高血压（36.4%，20/55）、手足综合征（25.5%，14/55）、蛋白尿（20.0%，11/55）、咳嗽（14.5%，8/55）和甲状腺功能减退（12.7%，7/55）。
研究结论
TQ-B2450和安罗替尼的无化疗联合疗法在治疗既往接受过EGFR TKI治疗失败的EGFR+晚期NSCLC患者中显示出惊人的抗肿瘤疗效和良好的耐受性。将对患者进行持续监测，以确定长期疗效。
排版编辑：肿瘤资讯-云初
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