肺癌领域学术盛会世界肺癌大会（WCLC）即将于2023年9月9日~12日在新加坡召开，8月16日，WCLC官网公布了研究摘要。本期【肿瘤资讯】小编带您抢先一览WCLC小型口头报告专题“Genetic Biomarkers for NSCLC”，关注该领域有哪些新的见解。
非腺癌NSCLC中的可靶向驱动基因改变：来自瑞典国家肺癌登记处的人群流行病学数据
讲者：瑞典乌普萨拉大学J. Isaksson教授
标题：Targetable Driver Alterations in Non-adenocarcinoma NSCLC: Population-Based Prevalence Data from the National Swedish Lung Cancer Registry
研究介绍
非小细胞肺癌（NSCLC）的最新治疗进展改善了预后，其中一个主要因素是针对特定驱动基因突变的靶向疗法。瑞典有一个税收资助的全民医疗保健系统，国家指导方针建议对包括鳞状细胞癌（SqCC）在内的所有NSCLC进行反射性NGS检测。我们的目的是研究非腺癌NSCLC中可靶向驱动基因改变的人群流行病学数据。
研究方法
我们从瑞典国家肺癌登记处（NLCR）中确定了13671名在2016年至2020年间确诊的NSCLC患者，其中7680名患者在分子病理学模块中有相应记录。排除非NGS患者(n=1366)或NGS失败患者(n=127)，形成NGS队列。
研究结果
NGS队列（n=6990）包括5344例腺癌、1029例SqCC和617例NSCLC-NOS（所有其他组织学）患者。患者的年龄分布基本相似，中位数（73岁）最高的是SqCC。与SqCC（41.6%）和NSCLC-NOS（47.3%）相比，腺癌的女性比例更高（57.2%）。吸烟状况也不尽相同，腺癌（16.3%）中从未吸烟者的比例高于SqCC（5.3%）和NSCLC-NOS（7.3%）。与腺癌和SqCC（67.2%和67.6%）相比，NSCLC-NOS（84.8%）诊断时的晚期（IIIA-IV）比例更高。
在75/1029例SqCC中发现了驱动基因的改变。其中大多数是KRAS突变（58例），但也有11例EGFR突变以及ALK、ROS1和BRAF突变各2例。总体而言，这些突变中有36个可以用现有药物进行靶向治疗，可靶向驱动基因的发生率为3.5%。
在196/617例NSCLC-NOS病例中发现了驱动基因的改变。最常见的是KRAS突变（177例），但也有12例表皮生长因子受体突变、ALK/BRAF突变各3例和1例ROS1突变。总体而言，共发现了97个可靶向的基因突变，可靶向驱动因子的总发生率为15.7%。
研究结论
我们的研究结果表明，NSCLC-NOS中可靶向致癌驱动基因的发生率很高，这加强了检测在这类患者中的作用。SqCC患者中大量的可靶向驱动基因改变表明，基因组检测可以改善他们的治疗选择，国际指南应予以修改，以适应对所有NSCLC患者的检测。
在新诊断的转移性非鳞癌NSCLC中增加分子基因分型的基于EMR的提示的前瞻性试验
讲者：美国宾夕法尼亚大学M.E. Marmarelis教授
标题：Prospective Trial of an EMR-based Nudge to Increase Molecular Genotyping in Newly Diagnosed Metastatic Non-squamous NSCLC
研究介绍
尽管目前的国家指南，只有不到50%的新诊断转移性非鳞状 NSCLC（mNSq NSCLC）患者进行了全面的分子基因分型。通过同时使用组织（T）和血浆（P）下一代测序（NGS），全面基因分型的完整性和检测临床可操作性改变的能力得到了提高，在此基础上，我们设计了一种基于电子病历（EMR）的"提示干预"，以提示临床医生团队在初诊时订购P NGS。尽管我们的机构已经有很高比例的患者接受了全面的分子基因分型，但我们假设，这一推动将导致在学术和社区环境中检测的显著增加。
研究方法
这项前瞻性研究在获得美国宾夕法尼亚大学卫生系统的IRB批准后，在该系统内的1个学术机构和2个社区机构进行。符合条件的患者包括新诊断的、未接受过治疗的mNSq NSCLC患者。干预期间（队列后：2021年4月至2022年3月）的结果与2019年1月至2021年3月（队列前）在本机构接受治疗的类似患者的基线数据进行了比较。全面检测的定义是包括 EGFR、ALK、BRAF、ROS1、MET、RET、KRAS和NTRK。采用卡方检验比较了干预前组和干预后组之间在任何时间均可获得全面分子基因分型结果、在一线治疗前可获得分子结果以及与NCCN指南一致的一线治疗的患者比例。指南一致治疗的定义是根据NCCN指南使用适当的治疗方法，包括在使用FDA批准的一线药物的情况下使用靶向治疗。
研究结果
共纳入533名患者（418名学术患者，1157名社区患者）：干预前队列376人；干预后队列157人。两组患者的中位年龄、性别、种族、吸烟状况或组织学（腺癌与分化不良）均无差异。总体而言，与干预前组别相比，干预后组别中有更高比例的患者接受了全面分子检测（88%对100%，p=<0.001），在开始一线治疗前获得了分子检测结果（78.2%对90.4%，p=0.026），并接受了NCCN指南一致的治疗（78.2%对89.8%，p=0.035）。社区站点的差异非常明显，其全面检测率从76.7%提高到100%（p=0.006），一线治疗前可获得结果的比例从92%提高到100%（p=0.32），NCCN 指南一致治疗的比例从68.5%提高到92%（p=0.02）。
研究结论
在一个大型医疗系统的3个社区和学术实践点中，由临床医生团队指导的基于EMR的提示干预与接受全面分子基因分型的mNSq NSCLC患者人数显著增加有关，无论是总体人数还是一线治疗前的人数。这些研究结果表明，基于电子病历的行为提示可以提高mNSCLC患者接受符合指南要求的分子检测和治疗的比例。其对治疗效果和成本的影响还有待进一步研究。
接受舒沃替尼治疗的NSCLC患者的肿瘤组织和血浆表皮生长因子受体外显子 20插入突变状态
讲者：中国医学科学院北京协和医院 M. Wang教授
标题：Tumor Tissue and Plasma EGFR Exon 20 Insertion Mutation Status in NSCLC Patients Treated with Sunvozertinib
研究介绍
舒沃替尼（DZD9008）是一种设计合理的口服选择性表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂，对EGFR突变（包括EGFR外显子20插入突变（EGFRexon20ins））具有强效活性，并对野生型EGFR具有选择性。用肿瘤组织和血浆循环肿瘤DNA（ctDNA）进行检测是诊断EGFRexon20ins阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的重要工具。在此，我们报告了使用基于新一代测序的检测方法对肿瘤组织和血浆ctDNA中的EGFRexon20ins进行分子分析的结果，以及它们与临床活动的一致性和相关性。
研究方法
“悟空6”研究（NCT05712902和CTR20211009）是一项在中国进行的多中心II期关键性研究，对象是EGFRexon20ins的NSCLC患者。研究对象为接受铂类化疗或化疗后病情进展的患者。主要终点是客观反应率（ORR），由盲法独立中央审查（BICR）确定。受试者每天接受一次300毫克舒沃替尼治疗，直至达到停药标准。基线时收集肿瘤组织和血浆样本。样本使用OncoScreen™ Focus CDx组织试剂盒和OncoCompass™靶癌突变分析液体试剂盒进行分析，以检测EGFRexon20ins。
研究结果
共有97名受试者被纳入疗效分析集。所有患者都提供了肿瘤组织样本，79名患者提供了血浆样本。97名受试者中有87人（90%）通过肿瘤组织检测鉴定出EGFRexon20ins，79名受试者中有54人（68.4%）通过血浆ctDNA检测鉴定出EGFRexon20ins。肿瘤组织检测与血浆ctDNA检测的阳性一致率很高（69.1%）。肿瘤组织检测和血浆ctDNA检测均发现了一致的EGFRexon20ins变体。截至2022年10月17日，肿瘤组织和血浆ctDNA中EGFRexon20ins阳性受试者的ORR分别为59.8%和63.0%，与整个疗效人群的ORR（60.8%）相当。
表 客观缓解率
研究结论
基于肿瘤组织的EGFRexon20ins检测与血浆ctDNA检测的一致性很高。无论基于肿瘤组织还是血浆ctDNA检测，舒沃替尼的抗肿瘤活性都很强。这两种检测方法都可用于识别可能从舒沃替尼治疗中获益的患者。此外，血浆ctDNA检测还可作为肿瘤组织检测的补充工具，特别是在肿瘤组织有限或无法获得肿瘤组织的临床情况下。
NRG1融合阳性肺癌IV期的临床病理特征
讲者：韩国延世大学附属医院H.S. Shim教授
标题：Clinicopathologic Characteristics of Stage IV NRG1 Fusion-Positive Lung Cancer
研究介绍
NRG1 基因融合是可操作的致癌驱动因子。融合的肿瘤蛋白与ERBB3-ERBB2异二聚体结合，激活下游信号传导，支持ERBB3/ERBB2抑制疗法。然而，由于NRG1基因融合非常罕见，因此需要更多数据来确定IV期癌症的临床病理特征，这是系统性抗癌治疗的主要候选者。
研究方法
我们回顾了本机构采用混合捕获靶标富集方法进行的大样本DNA和RNA新一代测序的档案数据，纳入了具有NRG1框架内融合并保留功能域的IV期肺癌。
研究结果
在1496名非鳞状非小细胞癌患者中，有17人（1.13%）发现了NRG1融合。患者的平均年龄为60岁（32-78岁），所有病例均为腺癌。NRG1融合多见于女性（52.9%）、从不吸烟者（58.8%）和粘液组织学（58.8%），但并非全部。有趣的是，70%的黏液腺癌显示出"非典型 "黏液组织学，即细胞质经常呈嗜酸性和黏蛋白贫乏，细胞核增大且位于顶部，核小体突出。从分子角度看，发现了几个伴生基因，其中CD74（64.7%）和SLC3A2（17.6%）是常见基因。共同发生的基因改变数量少（少于3个）、肿瘤突变负荷低和PD-L1表达量低是主要原因。47%的病例发现了TP53基因突变，这一频率高于普通粘液腺癌。在肿瘤的转移部位方面，胸腔内外联合转移（包括肺转移）的发生率较高（58.8%）。临床随访数据显示，患者对常规疗法的反应不佳。
研究结论
NRG1融合阳性的IV期肺癌在分子、病理和临床上都存在异质性。NRG1融合阳性癌症中有41%为非粘液腺癌。此外，虽然它们被归类为粘液型，但经常表现出"非典型"粘液特征。这些癌症经常累及肺到肺和胸腔外器官。在临床实践中对NRG1融合的分子鉴定可带来新的靶向疗法。
通过组织综合基因组图谱分析发现非小细胞肺癌（NSCLC）患者的致病基因变异
讲者：西班牙巴塞罗那医院 L. Mezquita教授
标题：Pathogenic Germline Variants in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) Detected by Tissue Comprehensive Genomic Profiling
研究介绍
致病性种系变异（PGV）与非小细胞肺癌（NSCLC）的癌症遗传易感性有关。然而，PGV在 NSCLC中的流行率在很大程度上仍然未知。在此，我们通过组织综合基因组图谱（CGP）分析了晚期 NSCLC中检测到的PGV的特征。
研究方法
从2014年8月至2022年9月，在基础医学研究中心登记的87814例NSCLC患者被纳入研究。PGV定义为与终生癌症风险相关的152个基因中的非同义/非VUS种系变异（PMID:29625052）。年龄、性别和组织学信息均从检验申请表中提取。通过对96个特征单碱基替换COSMIC参考特征进行分解，检测出吸烟相关特征。使用大于10000个SNP预测遗传祖先。驱动基因组包括EGFR/KRAS/BRAF/MET/ERBB2的致病性改变和ALK/ROS1/RET/NTRK1-3的融合。
研究结果
共有6.8%（n=5,970）的患者在65个癌症易感基因中存在PGV，主要是错义突变（48.6%）。在PGV人群中，中位年龄为68岁（94.2%大于50岁），51.6%为女性，与无PGV人群（非PGV，n=81844）无显著差异。值得注意的是，非鳞癌组织学（82.4%对非PGV中的79%；Odds比，OR1.2；p<0.001）和欧洲血统（88.5%对非PGV中的81.5%；OR1.7；p<0.001）在PGV人群中显著富集。参与DNA修复途径的基因最为常见，占PGV的68.3%：具体而言，38.6%的基因参与同源重组(HR)（7.4%ATM、6.2%BRCA2；4.1%BRCA1），24.3%的基因参与碱基切除修复（24%MUTYH），2.8%的基因参与错配修复(MMR)（1.4%PMS2），2.6%的基因参与核苷酸切除修复（2.6%ERCC4）。此外，25.1%的PGV发生在肿瘤抑制基因中（如15.4%CHEK2、3%VHL、2.3%TP53、1.5%CDKN2A），3%发生在癌基因中（2%RET、<1%EGFR）。在10,582名具有吸烟突变特征的患者中，PGV的总体发生率与总体人群相似（6.8%）。在PGV人群中，ATM（8%）和BRCA1（4.5%）的PGV在吸烟特征人群中较多，而CHEK2（14.2%）和BRCA2（4.1%）的PGV与总体人群相比发生率较低。与对照组相比，PGV在驱动基因阳性组中更为常见（7.2%vs.6.2%;OR1.18;p<0.0001）。MET外显子14跳越改变（METex14）肿瘤的PGV发生率最高（8.2%；n=167），其次是ROS1融合+（7.8%；n=46）、BRAF突变（7.5%；n=309）和KRAS突变（7.4%；n=1892）病例。涉及癌基因的PGV与驱动基因组密切相关（OR12.5；P<0.0001），尤其是29.3%的癌基因PGV病例还携带表皮生长因子受体（EGFR）驱动基因改变。ATM和CHEK2PGV富集于体细胞KRAS突变病例（OR值分别为2.7和1.5；p<0.0001），BRCA2PGV富集于METex14病例（OR值为2.9；p<0.0001），CHEK2PGV富集于BRAF突变病例（OR值为1.6；p=0.04），而BRCA1PGV在非驱动基因组中更常见（OR值为1.4；p=0.04）。
研究结论
CGP在6.8%的NSCLC中发现了PGV，特别是在DNA修复和癌基因通路中，与年龄、性别和预测的吸烟状况无关。在非鳞癌组织学、欧洲血统和携带致癌驱动因子的肿瘤中，PGV的发生率较高。这些发现可为NSCLC基因检测的候选人群提供参考。
开发临床-蛋白-元基因组分类器，用于对偶然发现的肺结节进行风险分层
讲者：纽约大学朗格尼医学中心H. Pass教授
标题：Development Of A Clinico-Proteo-Metagenomic Classifier For Risk Stratification Of Incidentally-Detected Pulmonary Nodules
研究介绍
癌症与微生物之间的联系可以追溯到四千年前（Sepich-Poore等人，2021年，《科学》）。最近，我们发现在许多人类癌症类型的肿瘤组织和患者血液中都能检测到微生物DNA（Poore等人，2020年，《自然》；Narunsky-Haziza等人，2022年，《细胞》）。这些瘤内和血液中的微生物组在不同癌症类型之间、正常组织和恶性组织之间是不同的，并且存在于无细胞血浆样本中。然而，游离细胞微生物DNA（cf-mbDNA）作为一种真正的液体活检的实际效用仍有待检验，包括其诊断初治患者的早期疾病、区分组织学亚型以及与非癌症但患病的患者进行鉴别的能力。因此，我们建立了一个年龄与性别匹配的队列（"CODICES"，下图，左表），其中包括超过1000名肺癌、肺病和无病（健康）患者，以评估cf-mbDNA驱动的液体活检诊断的实用性。
研究方法
利用黄金标准阴性和阳性对照，对患者血浆进行了浅层散弹枪宏基因组测序和蛋白质组学分析。直接基因组比对将人类和微生物读数分开，并分别生成了全基因组的二进制丰度和物种级丰度。此外，通过与来自癌症基因组图谱（TCGA）的肿瘤和血液样本同步进行全新的元基因组组装，还能捕捉到新的分类多样性。然后，多模式机器学习分类器评估了纯微生物信息和多物种（微生物+人类）信息的诊断性能。
研究结果
Cf-mbDNA对初治的癌症患者与年龄和性别匹配的健康对照组具有很强的诊断能力，最早可诊断I期疾病（AUROCs≥0.90）。此外，与人类基因组信息相比，cf-mbDNA的表现优于组织学分类。多物种模型与常规临床人口学信息和两种血浆蛋白质组标记物配对，可在早期阶段对肺癌和肺部疾病进行强有力的鉴别（AUROC≥0.80）。重要的是，在偶然发现的I期肺癌和非癌症肺病的盲法验证队列（106人）中，添加cf-mbDNA生成的综合模型（"OncobiotaLUNG"）的诊断性能超过了PET-CT和临床风险模型对肺结节恶性程度的判定。(下图，A-D）。
研究结论
Cf-mbDNA是一类新型生物标记物，与宿主分析物互为补充。在一个验证队列中，OncobiotaLUNG检测在诊断偶然发现的肺结节方面优于对匹配个体的标准治疗，从而获得了美国食品及药物管理局的突破性认证。通过整合更多的无细胞DNA信息，还可进一步实现协同增效。
利用新型多组学算法分析多发性肺癌基因组和转录组的时空异质性
讲者：复旦大学附属中山医院Y. Song教授
标题：Spatiotemporal Heterogeneity of Genomic and Transcriptomic Landscape of Multiple Lung Cancer by a Novel Multi-omics Algorithm
研究介绍
区分多发性原发性肺癌（MPLC）和肺内转移（IPM）对分期、治疗干预和预后评估具有重要的临床意义。然而，这也带来了巨大的挑战，尤其是对于常见的组织学亚型。分子图谱分析和临床病理数据的结合可能会提高病系定义的可靠性。在这里，我们提出了一种多组学算法，通过基因组、转录组和细胞特征描述来划分时空异质性，这可能有助于多灶性肺癌的谱系划分，超越临床病理学分类的局限性。
研究方法
我们从2012年至2022年期间的两名同步或不同步肿瘤患者（患者1为LU1A-F，患者2为LU2A-D）处获得了10份标本，进行了临床病理学和分子谱分析（患者1为LU1A-F，患者2为LU2A-D）。对组织和血液样本进行了全外显子组测序（WES）和转录组测序（RNA测序数据的PCA和聚类分析），以分析分子分型和克隆演变。分子改变（热点突变、SNV、基因相似性得分等）被用于构建系统发生树。细胞异质性由xCell分析，生成基于基因的特征，用于描述肿瘤微环境。这种免疫分子算法是根据综合分子和免疫特征开发的。
研究结果
与LU1A相比，LU1B的临床病理解释尚无定论，这两种腺癌都是以尖头为主的腺癌。LU1C-D的原发癌为微侵袭性腺癌。虽然最初根据成像被归类为LU1F的转移瘤，但组织学检查发现LU1E（4R淋巴结）和LU1F是两个不同的原发灶，分别是小细胞肺癌（LU1E：SCLC）和大细胞神经内分泌癌（LU1F：LCNEC）。组织学解释为LU2A-B为原发癌，LU2D为SCLC，LU2C为LU2B的复发。相比之下，WES分析的结果是，没有共同突变的同步LU1A-D诊断为原发，LU1E诊断为同步LU1F的转移（基因相似度高达75.1%）。此外，LU2B-C为同步复发，有37个共享突变。此外，RNA-seq分析和免疫评分显示，具有组织学相似性（LU1A-B、LU1C-D）或相关血统（LU1E-F、LU2B-C）的肿瘤往往聚集在一起，并具有相似的免疫评分。神经内分泌癌（LU1E-F、LU2D）的免疫评分明显较低，表明其血统相关，预后较差。为了适应肿瘤微环境，LU1F在转移侵袭过程中经历了从LCNEC到SCLC的组织学演变，免疫分子算法证明了这一点，而这一点仅靠病理分析是无法辨别的。虽然LU2D在没有活检的情况下似乎从原始病灶发展而来，但分子改变（表皮生长因子受体L858R、TP53、RB1）显示肿瘤复发或在靶向治疗后从腺癌发生组织学SCLC转化。基于WES的免疫分子算法能准确识别100%样本的肿瘤类型，这与临床病理学评估的不确定分类和错误分类形成鲜明对比。免疫特征的RNA-seq分析进一步验证了WES结果，并为病理评估和复杂的克隆关系分析提供了额外支持。
研究结论
这种组合算法通过识别分子和细胞景观的时空异质性，提高了血统确定的准确性，并跟踪了进化过程。虽然还需要进一步验证，但免疫分子算法可实现更准确的诊断和疾病管理，并最终改善患者的预后。
非小细胞肺癌转移的基因组突变不一致性和PD-L1表达异质性及免疫渗透
讲者：北京大学肿瘤医院J. Wu教授
标题：Genomic Mutational Discordances and Heterogeneous PD-L1 Expression and Immune Infiltrates of Non-small Cell Lung Cancer Metastasis
研究介绍
免疫微环境会随着非小细胞肺癌（NSCLC）转移的肿瘤进展而发生动态变化。本研究旨在探讨非小细胞肺癌转移患者的基因组突变不一致性、PD-L1表达异质性和免疫浸润。
研究方法
本研究收集了41例NSCLC 转移瘤（MT）和配对原发肿瘤（PT）的手术样本。采用基于数字图像的免疫组化分析方法量化了PD-L1的表达和免疫细胞（ICs，包括CD3+、CD4+、CD8+、CD20+、CD60+和Foxp3+）。全外显子测序（WES）被用来探索28个病例的基因组特征、肿瘤突变负荷（TMB）和肿瘤抗原负荷（TNB）的差异。
研究结果
MTs的非同义突变略多于PTs，只有42.34%的突变是配对的PTs-MTs共有的。PTs中最常见的突变是表皮生长因子受体（EGFR）（32%），而MTs中TP53突变增加（39%）。TMB在MT和PT之间的异质性不显著（P=0.785），而TNB在MT中显著增加（P=0.013）。MTs的PD-L1+细胞密度更高（p<0.001），肿瘤比例评分（TPS，p=0.001）更高，而ICs的密度较低。与临床因素相关的亚组分析表明，突变负荷、PD-L1表达和ICs的异质性一般以有治疗史的肺外和转移性MT为主。PD-L1和TMB等免疫治疗生物标志物与表皮生长因子受体突变靶向生物标志物之间无明显相关性且重叠度较低，与EGFR突变病例相比，高TPS和/或高TMB病例具有更高的ICs浸润。预后分析表明，在转移性NSCLC中，MT中CD8+ ICs密度高（p=0.015，HR：0.15，95%CI [0.03-0.70]）是低风险因素，而MT中PD-L1+细胞密度高（p=0.018，HR：3.81，95%CI [1.26-11.5]）是癌症相关死亡的高风险因素。
研究结论
突变负荷、PD-L1表达和ICs浸润在NSCLC转移过程中会发生变化，并与转移部位、复发间隔和治疗史密切相关。PD-L1+细胞和/或突变负荷的增加以及更高的ICs浸润可能会增加部分NSCLC转移患者的潜在免疫治疗效果，临床上应对此进行监测。
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