肺癌领域学术盛会世界肺癌大会（WCLC）即将于2023年9月9日~12日在新加坡召开，8月16日，WCLC官网公布了研究摘要。本期【肿瘤资讯】小编带您抢先一览WCLC小型口头报告专题“New Technology and Innovations in Early Stage Lung Cancer”，关注该领域有哪些新的见解。
人工智能术中诊断不明肺结节的首次人体前瞻性验证
讲者：美国宾夕法尼亚大学 F.Azari教授
标题：First in Human Prospective Validation of Intraoperative Artificial Intelligence Guided Diagnosis of Indeterminate Lung Nodules
研究介绍
确定是否为不确定单发肺结节的金标准通常是手术切除活检，然后进行冰冻切片分析。这一过程耗时且容易出现人为错误。本研究的目标是开发、使用和前瞻性测试一种新型术中人工智能引导的肿瘤荧光分析方法，并评估其在不进行冰冻切片检查的情况下确定不确定肺结节恶性可能性的有效性。
研究方法
2014-2022年间，通过将肺结节检测过程中使用的1019个帕夫拉西宁荧光病灶分为不同的测试队列和验证队列（8:2的比例，1000次交叉验证），将其纳入模型开发。每个荧光框在 x、y 和 z 轴上进行 360 度分析，共得到 191234 个荧光框点。深度神经网络（DNN）机器学习结合了逻辑回归核、线性支持向量机（SVM）核、三层神经网络、双层神经网络、欧几里得距离和广义神经网络测试，用于前瞻性地计算肺结节切除术患者（2020-2022 年，n=104）组织病理学诊断的准确性。
研究结果
在多变量逻辑回归分析中发现，患者吸烟史超过 5 包年、体外背台肿瘤与背景比（TBR）>2、体外双截面 TBR>2.4 和原位荧光与恶性肿瘤有显著的统计学相关性（AUC 0.94±0.12，P<0.01）。在 IMI 引导的癌症手术中，对一组独立的 117 名连续患者进行的前瞻性测试表明，灵敏度 (SN) 为 93.8%，特异性 (SP) 为 100%，阳性预测值 (PPV) 为 100%，阴性预测值 (NPV) 为 87%。人工智能软件在不到 2 分钟（1.8 分钟，SD 0.17）的时间内就得出了病变恶性可能性的结果，而冰冻切片分析则需要 34 分钟（SD 11）。人工智能系统节省了 7128 美元的手术室成本。使用精细高斯 SVM、立方 SVM、二次方 SVM 和线性 SVM 进行的其他 DNN 模型准确性分析显示，恶性病变的诊断准确率为 98.9%，良性病变的诊断准确率为 98.1%。使用细高斯 SVM 进行最终分析的外部验证前瞻性队列的诊断准确率分别为 98.1%（恶性病变）、97.8%（良性病变）和 99.1%（活检面积不足）。
研究结论
人工智能技术发展迅速，能够准确、快速地实时识别肺切除术中哪些肺结节是恶性病变。该技术的实施表明，胸外科手术的总体手术室成本、总手术时间和麻醉时间均有所减少。
视频辅助的AI在胸腔镜肺叶切除术中的应用：手术结构解剖和相位识别
讲者：广州医科大学第一附属医院 梁恒瑞教授
标题：Video-Based Artificial Intelligence in Thoracoscopic Lobectomy for Lung Cancer: Surgical Structures Segmentation and Phase Recognition
研究介绍
智能外科手术，包括基于深度学习的自动手术结构识别，已成为一个重要的研究领域。利用视频数据进行人工智能驱动的手术结构识别已在几种经典且相对简单的手术中取得了可喜的成果。然而，在视频辅助胸腔镜手术（VATS）肺叶切除中尚未有关于将人工智能应用到其中的研究报道。
研究方法
LungSurg 系统包括两个集成网络（图 1）： (1) 识别胸腔内解剖结构和器械的分割网络（SurgSeg）；(2) 识别手术阶段的分类网络（SurgClass）。手术视频由两组外科医生前瞻性地收集和注释，作为训练和测试人工智能模型的数据源。
图1
研究结果
这项研究包括 152 个 VATS 肺叶切除术视频、26,799 个手术结构注释和 100 多万个包含手术阶段信息的帧。分割网络在识别五种器械和八种不同解剖结构方面的平均精确度分别为 0.920 和 0.675。分类网络在辨别 14 个手术阶段方面的准确率最高可达Top-1准确率为0.757，Top-3准确率为0.925。我们的新算法在 SurgSeg 中加入了图像填充和共现损失计算，在 SurgClass 中利用了四种类型的数据，从而进一步提高了现有模型在分割和分类任务中的性能。为了更好地实现可视化，该模型被集成到了一个设计好的软件中（图 2）。
图2
研究结论
深度学习模型在识别肺癌 VATS 肺叶切除术中的五类器械、八种不同的解剖结构和 14 个特定手术阶段方面表现出很高的准确性。这项研究的结果强调了将人工智能整合到 VATS 肺叶切除术中的可行性和潜力，是胸外科智能领域的一大进步。
早期肺腺癌中长期存活和复发患者的生物免疫标记物的区别鉴定
讲者：美国梅奥诊所 Y.Lou教授
标题：Identification of Bio-Immune Markers that Differentiate Long-Term Survivors from Relapse in Patients with Early-Stage Lung Adenocarcinomas
研究介绍
尽管近年来靶向治疗和免疫疗法的发展取得了进展，但肺癌仍然是全球癌症相关死亡的主要原因。尽管进行了最佳手术，但 5 年生存率仍不理想，许多患者最终会复发。开发新的策略，在早期阶段发现复发风险高的患者，对改善临床结果至关重要。我们的研究旨在了解长期生存者与快速复发者在宿主免疫系统、肿瘤生物学、分子指纹和肿瘤免疫微环境（TME）方面的差异，从而找出新型生物免疫标记物，用于早期检测疾病复发和开发新型治疗靶点。
研究方法
我们确定了来自佛罗里达梅奥诊所的23名肺腺癌（LUAD）患者，并根据无病生存期（DFS）将患者分为两组：三年内复发的患者（MC.RL3，n=11）和无病生存期超过五年的患者（MC.RG5，n=12）。利用数字空间图谱（DSP）和RNA测序（RNA-seq）对主要通路、免疫特征、细胞类型特征和差异表达基因进行了评估，并利用癌症基因组图谱（TCGA）LUAD数据集进行了验证。
研究结果
23例LUAD患者样本的RNA-seq结果显示，MC. RL3 LUAD 患者与表明高核糖体生物生成和细胞周期检查点信号转导的基因组特征明显相关（假发现率，FDR<0.1）。相比之下，MC. RG5 LUAD 患者的免疫检查点信号通路出现了明显的调节（误发现率<0.1）。为了验证MC. RL3和MC. 为了验证 MC.RL3 组和 MC.RG5 组的分子模式，我们使用相同的 DFS 截止值，即小于 3 年（TCGA.RL3，n=314）或大于 5 年（TCGA.RG5，n=42），对 TCGA LUAD 数据集进行了进一步研究，使用多平台基因组分析评估了通路得分（核糖体生物发生和 WNT）、免疫特征以及与不同分子 LUAD 亚型的关联。与MC.RL3的研究结果一致，TCGA.RL3表现出干细胞维持、细胞增殖和分化，以及源自气道上皮的支气管肺泡干细胞的转化（FDR<0.1）。有趣的是，分析表明，TCGA.RG5组的L UAD亚型AD.4肿瘤显著富集，WNT通路评分显著升高（P=0.039），中性粒细胞和巨噬细胞浸润升高（P=0.029）。细胞特征分析表明，AT1/2（肺泡上皮1/2型）细胞可能是RG5 LUAD患者的原发细胞（FDR<0.1）。为了进一步确定与 RL3 和 RG5 LUAD 患者相关的基因，我们首先确定了在 MC 和 TCGA 数据集中差异表达的基因。然后，我们使用 DSP 分别鉴定了 MC.RL3 与 MC.RG5 肿瘤样本和基质样本中差异表达的基因。与MC.RL3相比，CD44（P=0.02）和CTLA-4（P=0.022）在MC.RL3的TME区域明显上调。RG5相比，CD44（P=0.02）和CTLA-4（P=0.022）在MC.RL3的TME区域明显上调，这表明TME具有免疫抑制的特征，与较差的DFS和肿瘤复发有关。
研究结论
研究表明，免疫抑制性肿瘤微环境和增殖信号通路与早期 LUAD 的较差 DFS 相关。此外，细胞类型特征分析表明，不同的原发细胞与 DFS 相关。总之，我们的研究为早期检测高危患者提供了潜在的生物免疫标志物，并可能转化为早期 NSCLC 的新治疗靶点。
肿瘤激活荧光分子用于肺癌患者术中鉴别的II期试验结果
讲者：墨尔本圣文森特医院 G.M. Wright教授
标题：Results from a Phase II trial of a Tumor-Activated Fluorescent Molecule for the Intra-Operative Identification of Lung Cancer
研究介绍
微创胸外科手术的广泛采用，加上偶然发现和筛查出的非小细胞肺癌越来越多，导致术中肿瘤定位的手术挑战越来越大。常用的荧光团吲哚菁绿已被证明对肺癌定位不敏感且无特异性。其他靶向分子仅对某些肿瘤亚型具有特异性。我们开展了首例人体临床 II 期研究，以评估 VGT-309 的安全性、有效性、剂量和时机，VGT-309 是一种肿瘤靶向、可激活的荧光成像剂，用于术中识别肺癌。探索性目标包括结节转移的识别和恶性组织特异性的确认。
研究方法
VGT-309 是一种基于淬灭活性的探针，以半胱氨酸酪蛋白酶为靶标，半胱氨酸酪蛋白酶是在癌细胞和肿瘤相关巨噬细胞中高度表达的蛋白酶家族，VGT-309 与之共价结合。符合机器人或视频辅助胸腔镜手术（VATS）切除条件的疑似或确诊肺癌患者在手术前一天或当天上午采用剂量递增方案输注VGT-309。尝试用标准方法识别每个肿瘤后，使用市售的近红外内窥镜对肺部进行成像。确定肿瘤位置和任何未发现的结节或其他转移性疾病，并进行病理确认。指标肿瘤切除后，还对切除病灶进行成像。具有临床意义的事件包括：定位不明显和白光不可见的病灶、手术边缘不完整，以及发现其他未怀疑的转移瘤或同步癌。
研究结果
在27名参与者中，23人确诊为癌症，1人患有典型类癌，3人患有非肿瘤过程。当 VGT-309 的剂量为 0.16 mg/kg时，手术前一天服药者的所有癌症病灶都在原位和体外发出荧光，但同一天服药者的肿瘤均未在原位发出荧光。在最大剂量为 0.32 mg/kg时，15 个确诊癌症中有 12 个在原位和体外都发出了荧光。在这一剂量下未发出荧光的 3 个肿瘤距离肺表面的估计深度为 1 cm或更深。良性和低度肿瘤组织（类癌、非典型淋巴细胞浸润、火腿肠瘤、纤维化）不发荧光。在 20 名受试者中，有 8 名受试者的剂量足以进行术中成像，其中 8 名受试者出现了有临床意义的事件。一个疑似肝转氨酶的意外严重不良反应在 30 天内缓解。除此之外，VGT-309 的耐受性非常好。
研究结论
这项 II 期研究证实了 VGT-309 在所有剂量水平和研究时间间隔内的安全性。它还证明了该药物对肺癌和转移到肺部的癌症的疗效，术前一日剂量为 0.16 mg/kg，任一剂量间隔为 0.32 mg/kg。该制剂似乎对恶性组织有很高的特异性，能检测到白光不可见和不明显的癌症，在某些情况下还能提高肿瘤的分期，显示了其潜在的临床用途。
IMpower010研究：阿替利珠单抗辅助治疗NSCLC的肿瘤突变负担和无病生存率的探索性分析
讲者：巴塞罗那瓦尔德西布伦大学医院 E. FELIP教授
标题：IMpower010: Exploratory Analysis of Tumour Mutational Burden and Disease-Free Survival with Adjuvant Atezolizumab in NSCLC
研究介绍
IMpower010（NCT02486718）III期研究显示，对于PD-L1肿瘤细胞（TC）≥1%（根据SP263）的II-IIIA期患者和所有II-IIIA期NSCLC患者，atezolizumab辅助治疗与铂类化疗后最佳支持治疗（BSC）相比具有显著的无病生存期（DFS）优势（Felip等，Lancet 2021）。高组织肿瘤突变负荷（TMB-H）与一些免疫检查点抑制剂在不同适应症的临床反应有关。在此，我们介绍 IMpower010 研究中根据 TMB 和 PD-L1 表达水平对切除的 II-IIIA 期 NSCLC 患者 DFS 的探索性分析。
研究方法
在IMpower010研究中，患者术后接受1-4个周期（21天为1周期）的顺铂双重化疗，随后按1:1随机分配接受16个周期的阿替利珠单抗（1200mg，每周三次Q3W）或最佳支持治疗（BSC）。试验采用全外显子组测序（WES）计算患者的TMB，随后进行DFS分析。TMB-H和TMB-L被定义为高于或低于中位数TMB。免疫组化显示，PD-L1表达水平通过SP263免疫组化检测法分为PD-L1阴性为TC <1%和PD-L1阳性为TC≥1%。
研究结果
结果显示，在可评估TMB的II-IIIA期患者中（n=549/882），各治疗组的基线特征平衡良好（TC<10%）（阿替利珠单抗组：n=277；BSC组：n = 272）。TMB分界线定义为6.23个mut/Mb，其中273例TMB-H患者（阿替利珠单抗组：n=144；BSC组：n=129）和276例TMB-L患者（阿替利珠单抗组：n=133；BSC组：n = 143）。其中高TMB在PD-L1阳性亚组（vs PD-L1阴性亚组）更加富集（P=0.072）。在阿替利珠单抗治疗组（TMB-H vs TMB-L：HR，0.53 [95% CI：0.36，0.78]）和 BSC 治疗组（TMB-H vs TMB-L：HR，0.62 [95% CI：0.44，0.89]）中，高 TMB 都是 DFS 的预后指标，TMB-H 亚组的 DFS 未达到中位数（表）。然而，根据DFS数据，TMB不能预测阿替利珠单抗的疗效（以DFS衡量），TMB-H和TMB-L在PD-L1阳性亚组中的疗效与PD-L1阴性亚组相似（表）。
研究结论
虽然基线 TMB 似乎对该患者群体的预后有影响，但这项探索性分析表明，无论 TMB 状态如何，在 PD-L1 阳性的 II-IIIA 期患者群体中，阿替利珠单抗的辅助治疗与 DFS 的改善相关。
SAKK 16/18：新辅助化疗联合度伐利尤单抗、免疫调节放疗治疗III期NSCLC的术后中期分析
讲者： 瑞士伯尔尼大学医院 P. Dorn教授
标题：SAKK 16/18: Neoadjuvant Chemotherapy, Durvalumab and Immune-Modulatory RT in Stage III(N2) NSCLC Surgical Interim Analysis.
研究介绍
对于可切除的III期NSCLC患者，单臂SAKK 16/14研究表明，在使用顺铂和多西他赛的标准新辅助化疗（ChT）中加入围手术期度伐利尤单抗，可显著改善患者疗效（pCR）、主要病理缓解（MPR）和无事件生存期（EFS）。正在进行的SAKK 16/18试验正在评估免疫调节放疗（RT）与新辅助度伐利尤单抗联合应用是否能进一步改善疗效。
研究方法
在这项非比较性随机II期试验中，研究设计将可切除的IIIA-B期（N2）NSCLC患者，随机分配接受顺铂（100mg/m2）/多西他赛（85mg/m2）治疗三个周期，随后使用一剂度伐利尤单抗（1500mg），同时仅对原发肿瘤使用三种放疗方案（20x2Gy, 5x5Gy, 3x8Gy）中的一种。仅对原发肿瘤进行治疗。肿瘤切除在RT开始治疗后的4-6周进行，随后继续使用度伐利尤单抗辅助治疗1年。主要终点为患者的1年无事件生存率（EFS）。我们报告了中期分析的次要终点，重点是新辅助多模式治疗对手术结果的影响，包括可切除性和围术期并发症。
研究结果
截止2022年10月8日，25例患者随访时间已达术后30天，共有31例患者纳入安全性分析。患者中位数年龄为65岁，其中主要的组织学类型为腺癌（18例；58%）。16例（52%）明显处于IIIA期，15例（48%）处于IIIB期。30例患者（97%）至少出现过一次治疗相关不良事件（TRAE）。88%的TRAE可归因于新辅助化疗（16%为G3-4），4%可归因于新辅助达伐单抗（1%为G3）和RT（1%为G4），8%可归因于手术（35%为G3-4）。81%的患者（n=25）接受了手术。未切除的原因包括死亡（COVID，n=1）、疾病进展（n=3）和肿瘤无法切除（n=2）。44%的患者可以采用微创方法。88%的患者进行了系统的根治性淋巴结清扫。96%的患者实现了R0切除。44%的切除患者至少出现过一次与手术相关的AE，其中最高为2级的有5例（20%），3级的有5例（20%），4级的有1例（4%）。
值得注意的是，患者的30天死亡率为0%，部分缓解（pCR）率为28%，并且在所有切除的肿瘤中，76%的患者达到主要病理缓解（MPR）（≤10%的活细胞）。而88%的不良反应（TRAEs）归因于新辅助含顺铂化疗（ChT），新辅助度伐利尤单抗和RT各占4%，8%为手术。与每种 RT 方案相关的手术效果详情将在会议上公布。
研究结论
SAKK 16/18研究预先计划的中期安全性分析证实，新辅助三模式治疗后手术是可行和安全的。该试验将继续进行，计划患者总数为90人（每个RT治疗组30人）。
静脉注射吲哚菁绿在肺段切除术中的应用
讲者：日本千叶大学医学研究生院 T. Ochi教授
标题：Intravenous Indocyanine Green Administration Provides Sufficient Margins in Pulmonary Segmentectomy
研究介绍
回顾性研究了静脉注射吲哚菁绿（ICG）对检测转归肺段的作用及其与三维图像术前规划的关系。
研究方法
自 2021 年 9 月至 2022 年 11 月，80 名患者和 82 个病灶接受了静脉注射 ICG 的肺段切除术。所有病灶均完全切除。我们测量了切除标本中肿瘤边缘与切除边缘之间的距离（Real margin：RM）。我们还根据薄层 CT 数据使用 Ziostation（Ziosoft，东京，日本）计算了术前边缘，作为术前规划（计划边缘：PM），并检查了 RM 和 PM 之间的差异。
研究结果
平均年龄（70.3±9.0）岁，其中包括47 名男性（58.8%）。肿瘤中位直径为13mm，27个病灶（32.9%）出现磨玻璃不透明，44/38个病灶分别位于上叶/下叶。7/23例患者分别出现肺部限制性/阻塞性疾病。52名患者（65%）接受了治愈性拟段切除术。中位RM和PM分别为16.0mm和11.3mm，中位RM/PM比值为1.55。62个病灶（75.6%）的RM值高于80%的PM值（图），其中15个病灶（18.3%）的RM/PM比值在0.8至1.2之间，显示出较高的一致性。另一方面，慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者（P=0.027）和下叶病变患者（P=0.024）的 PM/RM 比值小于 0.8 或大于 1.2。肿瘤合并率、局限性肺部疾病和计划中的手术方式（简单或复杂分段切除术）均不影响一致性。
研究结论
在 75% 以上的病例中，通过静脉注射 ICG 可以获得预期或更大的切除边缘。ICG 可用于准确的肺段切除术，但 COPD 病例和下叶肺段切除术病例除外。
奥希替尼新辅助治疗可切除EGFR突变NSCLC的耐药持久性 (NORA研究)
讲者：韩国延世大学医学院 J.B.Yonsei Cancer Center教授
标题：Drug Tolerant Persister Cells to Neoadjuvant Osimertinib in Resectable Non-small Cell Lung Cancer Harboring EGFR Mutations (NORA)
研究介绍
奥希替尼是第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，在辅助治疗IB-IIIA期EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）切除术患者的无病生存期（DFS）方面有显著改善。然而，奥希替尼在新辅助治疗中的获益以及耐药持久细胞（DTP）的耐药机制仍有待阐明。在这项NORA研究（NCT04816838）的中期分析中，我们报告了新辅助奥希替尼治疗患者的临床结果。
研究方法
本研究在 2021 年 6 月至 2022 年 3 月期间招募了 25 例在延世癌症中心接受治疗的可切除 NSCLC 患者，这些患者均携带活化EGFR突变。所有患者都接受了奥西替尼新辅助治疗（80 mg/d，两个 28 天周期），随后接受切除术和为期三年的奥西替尼辅助治疗。主要终点是新辅助奥希替尼治疗两个周期后的客观反应率（ORR）。次要终点包括病理完全反应率（pCR）、主要病理反应率（MPR）、DFS、总生存期（OS）、安全性和手术评估（如无法进行切除术的比例和术后6周内的并发症发生率）。探索性目标包括将循环肿瘤DNA（ctDNA）作为预后和预测性生物标志物进行评估，以及利用奥希替尼治疗前后肿瘤样本的基因组学和转录组学鉴定DTP的分子机制。新辅助治疗前、新辅助奥希替尼治疗第29天、手术当天以及术后1年内每3个月收集血浆样本（n=101）。ctDNA采用个性化的肿瘤信息定制ctDNA检测方法进行评估。
研究结果
诊断时的分期分布为IA期32%（8例）、IB期28%（7例）、IIA期16%（4例）、IIB期16%（4例）和IIIA期8%（2例）。EGFR突变包括外显子19 del（10例，40%）和L858R（15例，60%）。新辅助奥希替尼治疗2个周期后，ORR为44%（11例，均为部分应答），其余56%（14例）病情稳定。MPR率为24%（6例）。没有患者获得 pCR。分别有80%（20例）和12%（3例）的患者肿瘤降期至病理T期和N期。中位随访时间为20个月，中位DFS和OS数据仍不成熟。新辅助奥希替尼治疗后，所有患者均接受了手术治疗，未出现延误或并发症。新辅助和辅助奥希替尼联合治疗未发现新的安全信号。没有患者接受辅助化疗。为20/22例可获得WES数据的患者成功设计了个性化的ctDNA检测方法。在新辅助治疗前，有6名患者（30%）检测到了ctDNA，其中I期、II期和III期患者各2名。所有 6 例 ctDNA 阳性患者在接受一个周期的奥希替尼新辅助治疗后均清除了ctDNA，这与以 SD 或 PR 为指标的治疗反应一致。纵向时间点的其他分析有待进行，这取决于研究期间的数据收集情况。
研究结论
对于可切除的EGFR突变型NSCLC患者，新辅助奥希替尼是一种可行的选择，它与手术延迟无关，并且可使切除肿瘤的MPR率达到24%。
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