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大浪淘沙留是金 | 免疫治疗步入MSI-H早期或局部进展期胃肠道肿瘤领域

2023年08月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着多项免疫检查点抑制剂（ICIs）在胃肠道（GI）肿瘤中获批适应症，GI肿瘤患者的短期获益或长期生存均有所改善。然而，现有的免疫治疗主要对于微卫星不稳定状态（MSI）肿瘤有效，且研究探索多集中在晚期/转移性GI肿瘤；早期或局部进展期GI肿瘤免疫治疗的现状和未来方向如何？

就此，2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）胃肠肿瘤研讨会（GI Symposium）的全体大会（General Session）上，法国索邦大学圣安托万医院Thierry Andre带来主题讲课，旨在解答免疫治疗在微卫星高度不稳定状态（MSI-H）局限期（早期及局部进展期）GI肿瘤的重点问题。

MSI-H流行病学数据

在流行病学方面，各类型的早期MSI-H实体瘤占比各异，但总体而言，早期的MSI-H/dMMR（微卫星高度不稳定/基因错配修复缺陷）肿瘤比例要高于晚期肿瘤。根据Papke DJ Jr等¹的数据，MSI-H结直肠癌（CRC）的占比为13.4%，直肠癌占比为2.4%。MSI-H早期GI肿瘤的免疫治疗需求有待填补。

MSI-H诊断：IHC+PCR可识别＞90%的dMMR/MSI-H

MSI-H诊断技术目前有三：①免疫组化法（IHC）；②聚合酶链式反应（PCR）技术；③下一代基因测序（NGS）。

先来看“人气最佳”的NGS：看似“简单”，实则“不简单”。NGS技术通过反复测序同一区域的DNA片段，达到高灵敏度和准确度，同时通量高、自动化程度高，可在短时间内完成对上百亿碱基的测序。其优势在于：①高准确度；②测序成本大大降低；③测序速度极大提高。然而，NGS亦面临着较大缺点：①尚无规范的测序基因组panel和流程。目前常见的有MSISensor（MSK Impact）、Foundation One（已获美国食品药品监督管理局/FDA）批准、mSINGS、MANTIS等技术。②尚无上述技术在大规模临床试验中的数据反馈。在NGS领域，未来仍需要统一的技术平台和规范化的测序流程²。

使用IHC分析错配修复（MMR）蛋白表达是检测MSI/MMR系统状态的常用方法。PCR则是比较来自同一个体的正常组织和肿瘤之间的一组MS标记，以识别 MSI-H肿瘤的方法。基于PCR的MSI检测与IHC检测MMR蛋白高度一致，灵敏度＞90%，特异度很高；因此，在临床中，dMMR和MSI-H的概念可互换使用。除此之外，通过循环肿瘤DNA（CtDNA) 识别MSI的方法也在探究中。

MSI-H晚期/转移性GI肿瘤的免疫检查点抑制剂（ICIs）适应症

MSI-H晚期GI肿瘤领域似乎较早期肿瘤更受ICIs获批的“青睐”。

美国（美国食品药品监督管理局/FDA）批准的MSI-H/dMMR GI肿瘤适应症的药物包括：帕博利珠单抗（转移性结直肠癌一线治疗）、Dostarlimab（难治性实体瘤的治疗）、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（难治性转移性结直肠癌的治疗）；欧洲（欧洲药物管理局/EMA）批准的相应药物有：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（转移性结直肠癌一线治疗、难治性转移性结直肠癌的治疗）。

中国（国家药品监督管理局/NMPA）的MSI-H/dMMR GI肿瘤批准药物更为多样：帕博利珠单抗（转移性结直肠癌一线治疗）、恩沃利单抗（晚期实体瘤的治疗）、替雷利珠单抗（晚期实体瘤的治疗）、斯鲁利单抗（标准治疗失败后的转移性实体瘤治疗）、普特利单抗（二线及以上实体瘤治疗）。

MSI-H局限期GI肿瘤的研究数据总结

近些年来，ICIs在MSI-H局限期GI肿瘤研究同样取得了许多积极结果。

PD-1+CTLA-4双重阻断新辅助治疗早期/局部进展期结直肠癌

NICHE试验³旨在探究程序性死亡受体-1（PD-1）联合细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）在早期结肠癌新辅助治疗的前景，2020年该研究首次结果公布，表明dMMR早期结肠癌病理缓解率达到100%；2022年NICHE-2试验⁴再次验证了先前疗效。PICC试验⁵旨在新辅助PD-1单抗联合或不联合塞来昔布治疗MSI-H/dMMR局部进展期结直肠癌，结果显示，pCR达到76%。该两项Ⅱ期试验均证实，PD-1+CTLA-4双重阻断可使局限期MSI-H/dMMR结直肠癌患者pCR率超过60%。

PD-1单药新辅助治疗局部不可切除/高危可切除MSI-H/dMMR实体瘤

Kaysia Ludford等的Ⅱ期单中心研究⁶入组了35例局部不可切除/高危可切除 MSI-H/dMMR肿瘤患者，其中，有19例结肠癌、8例直肠癌和8例非结直肠癌。患者接受了PD-1单抗治疗，在17例（49%）接受手术切除的患者中，pCR率达65%；其余的18例患者（51%）接受了非手术治疗（NOM），多获得持久缓解。这项研究证实了PD-1单抗单药在局部MSI-H/dMMR实体瘤的治疗前景。

PD-1单抗单药新辅助治疗MSI-H局部进展期直肠癌

Andrea Cercek等的前瞻性Ⅱ期研究⁷旨在探究新辅助PD-1单抗治疗dMMRⅡ、Ⅲ期直肠癌的疗效；共有12例患者接受了PD-1单抗，最终12例患者均获得临床完全缓解（cCR）,所有患者都无需接受手术或放化疗。这项研究表明对于该类局部进展期直肠癌患者仅使用新辅助PD-1单抗单药治疗即可达到完全缓解，并豁免了手术和放化疗及其相应的副作用。

PD-1+CTLA-4双重阻断新辅助治疗+PD-1辅助治疗MSI早期胃食管癌

NEONIPIGA Ⅱ期试验⁸入组了32例可切除MSI-H胃食管腺癌患者，这些患者接受新辅助PD-1单抗联合CTLA-4单抗及术后PD-1单抗辅助治疗。结果显示，29例患者接受手术且均为R0切除，其中，17例患者（58.6%）达到pCR；3例患者豁免手术并完全缓解（CR）。新辅助免疫和辅助免疫的治疗前景均值得期待。

方法论问题

在非转移性MSI-HGI肿瘤的新辅助/辅助免疫治疗中，有两大方法论问题值得探究。首先，研究终点或疗效评估终点该如何选定？无复发生存期（DFS）是否是随机对照试验的良好终点？其次，新辅助治疗后的治疗策略有哪些？手术还是等待观察策略±挽救性手术？Thierry Andre表示，期待未来及在研的试验提出值得参考的建议。

局部GI肿瘤免疫治疗策略总结

Thierry Andre总结了当前局部（早期和局部进展期）GI肿瘤的推荐治疗策略，具体如下：

①针对局部进展期结直肠癌（不可切除）：直接手术（否），新辅助免疫治疗±挽救性手术（是）；

②针对可切除的结肠癌、高位直肠癌：直接手术（是），器官保留（待定）；

③针对可切除的中低位直肠癌：直接手术（否），器官保留（是，有待证实）；

④针对胃/食管癌（T2T3N0）：直接手术（是），器官保留（待定）；

⑤针对胃/食管癌（TXN+）：直接手术（否），器官保留（是）

大道至简，一言论之

总而言之，在实体瘤中，MSI-H的诊断流程及试剂盒标准仍有待统一；尽管MSI-HGI肿瘤中具有前景的新兴治疗策略诸多，但仍绕不开方法论的问题：包括疗效评估的时间和终点问题、ICI单药或联合治疗策略问题；器官保留问题将成为下一步重点关注的目标。Thierry Andre指出：未来需要更多设计良好、前瞻性、多中心的试验数据支持！

参考文献

1.Papke, D. J. et al. Prevalence of Mismatch-Repair Deficiency in Rectal Adenocarcinomas. N Engl J Med 387, 1714–1716 (2022).
2.邵向阳 & 徐伟文. 下一代测序(NGS)技术的发展及在肿瘤研究的应用. 分子诊断与治疗杂志 8, 289–296 (2016).
3.Neoadjuvant immunotherapy leads to pathological responses in MMR-proficient and MMR-deficient early-stage colon cancers | Nature Medicine. https://www.nature.com/articles/s41591-020-0805-8.
4.Chalabi, M. et al. LBA7 Neoadjuvant immune checkpoint inhibition in locally advanced MMR-deficient colon cancer: The NICHE-2 study. Annals of Oncology 33, S1389 (2022).
5.Hu, H. et al. Neoadjuvant PD-1 blockade with toripalimab, with or without celecoxib, in mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high, locally advanced, colorectal cancer (PICC): a single-centre, parallel-group, non-comparative, randomised, phase 2 trial. The Lancet Gastroenterology & Hepatology 7, 38–48 (2022).
6.Ludford, K. et al. Neoadjuvant Pembrolizumab in Localized Microsatellite Instability High/Deficient Mismatch Repair Solid Tumors. J Clin Oncol 41, 2181–2190 (2023).
7.Cercek, A. et al. PD-1 Blockade in Mismatch Repair-Deficient, Locally Advanced Rectal Cancer. N Engl J Med 386, 2363–2376 (2022).
8.Neoadjuvant immunotherapy leads to pathological responses in MMR-proficient and MMR-deficient early-stage colon cancers | Nature Medicine. https://www.nature.com/articles/s41591-020-0805-8.

责任编辑：肿瘤资讯-Bree
排版编辑：肿瘤资讯-Astrid

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