用于局部晚期或转移性乳腺癌的新药为患者带来了临床获益。一些国家正尝试根据上市后的数据评估药物在真实世界中的治疗效果，为药物的成本效益分析及后续的决策调整提供参考。这种结合随机对照试验与真实世界研究的新模式，有利于更全面地评价新药的治疗效果。
近期，Breast Cancer Research 期刊在线发表了一篇基于真实世界数据的评估哌柏西利联合芳香化酶抑制剂（AI）治疗晚期乳腺癌（ABC）疗效的研究，结果表明，哌柏西利联合AI治疗ABC的无进展生存期（PFS）良好[1]。
细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6 抑制剂 (CDK4/6i)是治疗雌激素受体（ER）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性ABC的主要药物[2]。哌柏西利是一种CDK4/6抑制剂，于2016年在欧盟获得上市许可，用于治疗ER阳性、HER2阴性、局部晚期或转移性乳腺癌。
哌柏西利目前可与AI联合使用或与氟维司群联合使用，用于既往接受过内分泌治疗的患者。哌柏西利与AI联合使用的适应症获批基于PALOMA-2试验结果[3]，该试验是一项双盲、III期随机对照试验，试验结果表明，哌柏西利联合AI可为患者带来生存获益。最新的90个月随访研究结果亦证实可带来PFS获益[4]。 因治疗出现的不良事件（AE）导致试验中9.7%的患者停用哌柏西利+来曲唑[3]。 在随后对444名女性进行的随访时间为37.6个月的子分析中，比例升高至12.2% [5]。
尽管已有相关临床试验证据，但真实世界中表现如何仍需进一步探索明确。值得注意的是，虽然PALOMA-2试验受试者仅包括绝经后女性，但欧洲药品管理局（EMA）将适应症扩大至同时接受促黄体激素释放激素激动剂的绝经前女性，进一步增加了对真实世界评价的需求。
本研究利用真实世界数据评估了哌柏西利联合AI治疗局部晚期或转移性乳腺癌的效果，并与随机对照试验PALOMA-2的结果进行了比较。
方法
研究设计
本研究为一项基于人群的回顾性暴露队列研究，纳入于2017年5月31日至2019年3月31日间在葡萄牙国家肿瘤登记系统登记的使用哌柏西利的患者。
纳入标准
本研究纳入了已确诊为ABC（局部晚期不可切除或转移性乳腺癌）的成人患者，这些患者入组了哌柏西利早期使用计划，或于私营医疗机构中，在2017年5月31日至2019年3月31日期间开始了同样的治疗。 患者必须至少接受过一次哌柏西利联合AI给药。
研究终点
主要研究终点是PFS。次要研究终点包括哌柏西利治疗失败时间(TPF)、总生存期(OS)、至下次治疗时间(TTNT)以及因AEs停止治疗的患者比例。
结果
本研究最终纳入131例患者，开始治疗的中位年龄为58岁。中位PFS为19.5个月(95%CI：14.2~24.2)，对应的一年PFS率为67.9% (95%CI：59.2~75.2)，两年PFS率为42.0% (95%CI：33.5~50.3)。
开始治疗时，几乎所有患者都发生了转移(98.5%)，其中55.8%有内脏转移。此外，绝大多数患者ECOG PS为0或1 (94.7%)，大多数为绝经后患者(67.2%)，所有患者均为ER阳性/HER2阴性肿瘤患者。暴露队列和PALOMA-2试验的社会人口学特征和临床特征见表1。
表1 基线时患者的社会人口统计学特征和临床特征
纳入研究的患者的中位随访时间为28.3个月，中位治疗时间为17.5个月。从诊断乳腺癌到开始哌柏西利治疗的中位时间为3.9年。在哌柏西利+AI治疗开始前，约1/4(n=35)的患者未接受过任何局部或晚期疾病的全身治疗，96例(73.3%)患者接受过至少一线的治疗。局部晚期乳腺癌患者治疗线数的描述见表2。
表2 受试者治疗特征
哌柏西利+AI永久停药后，大多数患者（n=79; 86.8%）接受了后续全身抗癌治疗。化疗是最常见的首次后续治疗，其次是内分泌治疗和靶向治疗。45例患者接受第二次后续治疗，其中13例患者因疾病进展而接受第二次后续治疗，并且28例患者接受第三次或更多次后续治疗，其中4例患者因疾病进展而接受第三次或更多次后续治疗。 中位PFS为19.5个月（95%CI：14.2~24.2），对应一年PFS率为67.9%（95%CI：59.2~75.2），两年PFS率为42.0%（95%CI：33.5~50.3）。
敏感性分析显示，在排除未按推荐剂量开始治疗的患者后，中位PFS略有增加，为19.8个月(95%CI：14.4~28.9)，一年PFS率为69.5% ( 95%CI：60.3~77.0)，两年PFS率为43.2% (95%CI： 34.2~51.9) (图1 )。
图1 PFS的敏感性分析
A:所有患者；B：排除未按推荐剂量开始治疗的患者；C：排除不符合选定PALOMA-2标准的所有患者
根据PALOMA-2选择的纳入标准进行了敏感性分析，确定了导致PFS显著差异的两个特征。通过排除临床评估进展的患者，可以观察到近2个月的增益；通过排除既往至少接受过一种全身治疗的晚期疾病患者，以及在接受AI新辅助或辅助治疗期间或完成该治疗后12个月内出现疾病复发的患者，可以观察到约3.5个月的增益。仅考虑满足所有入选PALOMA-2标准的患者，可以观察到治疗结局的主要差异，平均PFS为28.8个月 (19.4~36.0)，一年PFS率为82.6%，两年PFS率为54.4% (表3)。
表3 根据PALOMA-2选择的纳入标准进行的PFS的敏感性分析
截至截止日期，共有91例患者因任意原因停用哌柏西利。中位TPF为19.8个月(95%CI：14.2~24.9) )，一年TPF率为64.9% (95%CI：56.1~72.4) )，两年TPF率为41.8% (95%CI：33.3~50.1) (图2)。
图2 次要研究终点-TPF
共发生死亡事件45起(34.4%)。未达到中位OS。一年和两年OS率分别为92.3% ( 95%CI： 86.2~95.8)和76.7% ( 95%CI：68.3~83.1) (图3)。
图3 次要研究终点-OS
中位TTNT为22.5个月(95%CI：18.0~29.8)，一年TTNT率为72.0% (95%CI：63.4~78.9)，两年TTNT率为48.0% (95%CI：39.1~56.4) (图4)。
图4 次要研究终点-TTNT
共有14例患者因AEs停用哌柏西利(10.7%)。导致治疗中断的最常见AEs为中性粒细胞减少症（n=8）。
根据分层因素和其他基线特征进行的PFS亚组分析发现，唯一确定的持续导致较差PFS结果的因素是存在内脏转移（表4）。
表4 PFS的亚组分析
纳入年龄、绝经状态、ECOG PS评分、组织学类型和哌柏西利治疗开始时转移部位的多因素分析模型并没有发现任何增加疾病进展风险的独立因素 (图5)。
图5 PFS的单因素和多因素分析
结论
哌柏西利联合AI治疗ABC的PFS良好，在特征与PALOMA-2研究患者相似的患者中，PFS可达28.8个月。然而，对于预后较差的患者，虽然疗效仍好于对照组，但临床获益减少。研究结果支持哌柏西利联合AI在真实世界中的疗效与临床试验结果一致，可为后续的成本效益分析及政策决策提供参考。
[1] Alves da Costa F, Cardoso Borges F, Ramos A, Mayer A, Brito C, Ramos C, Bernardo C, Cossito M, Furtado C, Ferreira AR, Martins-Branco D, da Costa Miranda A, Lourenço A. Effectiveness of palbociclib with aromatase inhibitors for the treatment of advanced breast cancer in an exposure retrospective cohort study: implications for clinical practice. Breast Cancer Res. 2023 Jun 29;25(1):78. doi: 10.1186/s13058-023-01678-5. PMID: 37386484; PMCID: PMC10308630.
[2] Cardoso F, Paluch-Shimon S, Senkus E, Curigliano G, Aapro MS, André F, Barrios CH, Bergh J, Bhattacharyya GS, Biganzoli L, Boyle F, Cardoso MJ, Carey LA, Cortés J, El Saghir NS, Elzayat M, Eniu A, Fallowfield L, Francis PA, Gelmon K, Gligorov J, Haidinger. 5th ESO-ESMO international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 5). Ann Oncol. 2020;31(12):1623–1649.
[3] Finn RS, Martin M, Rugo HS, Jones S, Im SA, Gelmon K, Harbeck N, Lipatov ON, Walshe JM, Moulder S, Gauthier E, Lu DR, Randolph S, Dieras V, Slamon DJ. Palbociclib and letrozole in advanced breast cancer. N Engl J Med. 2016;375:1925–36.
[4] Finn RS, Rugo HS, Dieras VC, Harbeck N, Im SA, Gelmon KA, et al. Overall survival (OS) with first-line palbociclib plus letrozole (PAL+LET) versus placebo plus letrozole (PBO+LET) in women with estrogen receptor– positive/human epidermal growth factor receptor 2–negative advanced breast cancer (ER+/HER2− ABC): analyses. J Clin Oncol. 2022;40(17_suppl):LBA1003.
[5] Rugo HS, Finn RS, Diéras V, Ettl J, Lipatov O, Joy AA, Harbeck N, Castrellon A, Iyer S, Lu DR, Mori A, Gauthier ER, Bartlett CH, Gelmon KA, Slamon DJ. Palbociclib plus letrozole as first-line therapy in estrogen receptorpositive/human epidermal growth ffactor receptor 2-negative advanced breast cancer with extended follow-up. Breast Cancer Res Treat. 2019;174(3):719–29.
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