由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的“十邑论坛”开播啦！论坛于每周三推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会研讨会（ASCO）研究。在今年的ASCO大会上，来自奥斯陆大学的KJ Labori教授和来自美国的Eileen M O’Reilly教授分享了局部晚期胰腺癌新辅助治疗以及晚期胰腺癌药物治疗的探索。第205期十邑论坛将邀请福建省肿瘤医院赵珅教授对这些进展予以解读和分享。
腹部肿瘤内科副主任医师
福建省抗癌协会癌痛专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会副主任委员
福建省抗癌协会肿瘤心理专委会委员兼秘书
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会委员
福建省医学会科学普及分会青年委员会委员
福建省肿瘤内科学会青年委员会委员
福建省转化医学实验室主要成员
临床研究多次在国际会议ASCO GI、ASCO、ESMO以壁报及口头形式展示。同时在重度癌痛止痛治疗方面治疗，获得2022年福建省抗癌协会科技奖。积极关注肿瘤领域新进展的传播，在福建省抗癌协会支持下每周在肿瘤资讯十邑论坛专栏及4个微信平台传播国际肿瘤新进展知识，获得好评。主持生自然科学基金、省卫生计生委等多项课题项目，参与多项全国多中心临床研究。在SCI源期刊、国内核心期刊发表论文数十篇。
FOLFIRINOX新辅助化疗不能给可切除胰腺癌患者带来生存率的提升
在本次的学术分享中，一共会分享两个胰腺癌的研究。首先是来自奥斯陆大学KJ Labori教授所分享的NORPACT-1研究。NORPACT-1研究是一项随机、多中心的Ⅱ期临床研究，针对的是可切除的胰头癌的患者，旨在比较新辅助mFOLFIRINOX＋手术和直接手术对于患者的影响。众所周知，对于胰腺癌患者而言，有效的全身化疗和手术切除是治疗可切除胰腺癌的最佳治疗方案。既往标准的治疗方案是先行手术再予以辅助化疗，FOLFIRINOX是首选的辅助治疗方案，然而，新辅助治疗可能会给患者带来三个方面的益处，其一，可以在早期阶段就控制疾病；其二，提升化疗效果；其三，提升切除率。令人遗憾的是，截至目前，没有随机的临床研究证实在可切除的胰腺癌中，新辅助治疗可以给患者带来显著的生存获益。因此，在2015年KJ Labori教授团队就设计了NORPACT-1研究，以探讨FOLFIRINOX新辅助治疗在胰头癌患者中的疗效和安全性。NORPACT-1研究入组了2017年2月～2021年4月就诊的来自挪威、瑞典、丹麦、芬兰的共计12个研究中心的经过CT评估的可切除的胰腺癌患者。这些患者必须是可以耐受FOLFIRINOX化疗，同时，也可以接受大型手术的人群。 患者在入组后，被随机分为新辅助化疗组和手术组，如果是手术组，则直接进行手术治疗，而一旦出现黄疸，则最好不进行胆汁的引流，在术后按照计划进行12个周期的FOLFIRINOX辅助化疗；如果是新辅助治疗组，则需要在术前通过内镜、超声活检证实患者的肿瘤类型。患者在术前接受4个周期的FOLFIRINOX新辅助化疗之后，再进行手术，并且，在术后进行8个周期的FOLFIRINOX辅助化疗（图1）。
图1: NORPACT-1研究设计
这是一项随机、探索性、非盲的Ⅱ期临床研究，主要研究终点是总体的存活率。根据历史数据，KJ Labori教授预估在研究进行至18个月之后，患者的存活率将从50%提升至70%，其中，70%的患者接受过新辅助治疗。研究一共入组了140例患者，其中77例患者分配至新辅助治疗组，63例患者分配至手术组，两组间的基线特征非常均衡。在手术组中，89%的患者进行了手术切除，而在新辅助治疗组中，83%的患者接受了新辅助治疗。在64例接受了新辅助治疗的患者中，仅有52%的患者在2个月内完成了1个周期的新辅助化疗。新辅助治疗组的手术切除率为82%，而两组间手术切除率的差异无统计学意义（图2）。值得强调的是在新辅助治疗期间，即使患者出现了局部进展，也可能会进行手术切除。
图2: NORPACT-1研究结果
在新辅助治疗组中，患者未进行手术的原因包括发生了转移性疾病、死亡以及药物毒性。两组患者的切除率都较高，在真正接受了手术治疗的患者中，辅助治疗的应用率超过了80%。当然，安全性也是我们非常关注的一个方面。3～5级的不良反应的发生率，新辅助治疗组在新辅助治疗期间为55.6%，而两组在辅助治疗期间均为40%左右。值得注意的是新辅助治疗组中，仅有25%的患者在术后进行了FOLFIRINOX辅助化疗，而手术组术后进行FOLFIRINOX辅助化疗的比例达到了43%，其中大多数患者接受的是含吉西他滨的辅助治疗方案。新辅助治疗组最常见的不良反应是腹泻、恶心、呕吐，而不论是新辅助治疗期间还是辅助治疗期间，中性粒细胞减少都较常见（图3）。新辅助治疗组一共有2例患者出现死亡，1例是在进行第1周期FOLFIRINOX新辅助化疗的第8天时死亡，另1例与新冠相关。
图3: NORPACT-1研究安全性结果
新辅助治疗组患者的中位总生存（OS）时间为25.1个月，手术组患者的中位OS时间为38.5个月，两组间的差异无统计学意义。在治疗进行至第18个月时，新辅助治疗组患者的存活率为60%，而手术组患者为73%，并未达到预期的效果（图4）。与此同时，研究者还进行了一个分析，就是将胰腺导管癌患者划分为手术组和新辅助治疗组进行分析，两组的中位OS时间分别是34.4个月和23.0个月，两组的生存曲线差异并不明显（图5）。
图4: : NORPACT-1研究总体人群的生存分析
图5 : NORPACT-1研究胰腺导管癌人群生存分析
除此之外，KJ Labori教授团队还发现了NORPACT-1研究结果对于胰腺癌组织病理学的指导。新辅助治疗组患者的R0和N0率得到了显著的提升，而在胰腺导管癌的患者中，接受新辅助化疗患者的R0率和N0率亦高于未接受新辅助化疗的患者，但是，这些病理学上的改善并不意味着能够给患者带来存活率的提升。
图5: NORPACT-1研究对于胰腺癌组织病理学的指导
总之，NORPACT-1研究证实，与直接手术相比，FOLFIRINOX新辅助化疗并未给患者带来总体存活率的提升。当然，FOLFIRINOX新辅助化疗可以给患者带来切除率的提升，安全性亦可接受，但是，仍需进行长期的随访，以观察FOLFIRINOX新辅助化疗对于胰腺癌病理学的改善以及给胰腺癌患者所带来的长期影响。NORPACT-1研究结果并不支持将FOLFIRINOX新辅助治疗作为可切除胰腺癌的标准治疗。
NALIRIFOX可作为晚期胰腺癌的治疗方案
Eileen M O’Reilly教授给大家分享了NAPOLI 3研究。在2023年1月所举行的ASCO GI大会上，公布了该研究12个月和18个月的随访结果。NAPOLI 3研究是一个全球、随机的Ⅲ期研究，纳入了来自18个国家187个研究中心的转移性胰腺癌患者。患者在入组后，按照1:1的比例被随机分配至NALIRIFOX组和紫杉醇＋吉西他滨组。NALIRIFOX方案主要由伊立替康脂质体、氟尿嘧啶、亚叶酸钙构成，在第1、15天用药，每28天为1个周期。紫杉醇＋吉西他滨组在第1、8、15天用药，每28天为1个周期。所有入组患者的ECOG评分为0～1分，具有可测量的6周内诊断出的转移性疾病。根据患者所处的地区、ECOG评分以及是否存在肝转移进行随机分层，并予相应治疗，直至患者病情进展、毒性无法耐受或撤回同意。研究的主要终点是OS，并且，在生存事件超过543个时就触发最终分析（图6）。
图6: NAPOLI 3研究设计
NAPOLI 3研究的中位随访时间是16.1个月，因此是一个非常成熟的研究。随着总体生存期的延长，P值必须小于0.048才被认定为阳性结果。NAPOLI 3研究的次要研究终点是研究人员所判定的无进展生存（PFS）时间以及客观缓解率（ORR）。在本次所公布的研究结果中，未对探索性终点进行分析。NALIRIFOX组中止治疗的患者比例为85.1%，而紫杉醇＋吉西他滨组中止治疗的患者比例为96.1%。两组因患者病情进展而中止治疗的患者比例分别为48.0%和45.7%。NALIRIFOX组和紫杉醇＋吉西他滨组患者的基线特征相似，两组的患者均是男性和白人居多，ECOG评分为1分的患者比例亦更多。值得注意的是两组患者中，均有80%的患者出现了肝转移，15%的患者CA199的水平≤正常值的上限。主要终点结果显示，NALIRIFOX组和紫杉醇＋吉西他滨组的中位OS分别为11.1个月和9.2个月，风险比（HR）为0.83，P值为0.04，因此，这是一个具有统计学意义的结果。两组12个月和18个月的存活率分别是45.6%vs39.5%和26.2%vs19.3%（图7），这些研究结果均支持NALIRIFOX的治疗方案更能给转移性胰腺癌患者带来生存获益。
图7: NAPOLI 3研究总生存分析
OS亚组分析结果亦显示，任何亚组患者接受NALIRIFOX治疗均具有获益优势（图8）。在PFS分析中，亦显示NALIRIFOX组的中位PFS时间更长（7.4个月vs5.6个月，P<0.0001）。在治疗至12个月和18个月时，两组的PFS率分别为27.4％vs13.9%和11.4%vs3.6%（图9），PFS亚组分析亦提示NALIRIFOX组患者具有更多获益（图10）。
图8: NAPOLI 3研究亚组分析
图9: NAPOLI 3研究PFS分析
图10: NAPOLI 3研究PFS亚组分析
在疗效结果方面，NALIRIFOX组患者的ORR更高（41.8%vs36.2%），绝大多数患者为部分缓解（PR）。两组的疾病控制率和疾病控制时间分别为67.6%vs62.3%和7.3个月vs5个月（图11），这些结果均显示 NALIRIFOX能够给患者带来更优的疗效。
图11: NAPOLI 3研究疗效结果
除此之外，NALIRIFOX组50%的患者均会接受额外的抗肿瘤治疗，其中41%的患者选用的是含吉西他滨方案，而紫杉醇＋吉西他滨组54%的患者会接受额外的抗肿瘤治疗，其中35%的患者采用含氟尿嘧啶的方案进行治疗。
两组间的不良反应发生率相似，NALIRIFOX组和紫杉醇＋吉西他滨组任何级别的不良反应发生率分别为87%和86％，而严重不良反应的发生率分别为54%和51%。两组间的死亡率分别为5.9%和6.1%，其中与治疗相关的死亡分别是1.6%和2.1%，根据该结果可知，紫杉醇＋吉西他滨可以给患者带来略高的死亡率。紫杉醇＋吉西他滨组患者的不良反应中，贫血和血小板减少更为常见，而NALIRIFOX组患者的不良反应主要是胃肠道毒性以及高钾血症。
总之，NAPOLI 3研究证实，与紫杉醇＋吉西他滨相比，NALIRIFOX能够给患者带来具有统计学意义的更高的中位存活率和PFS率。这些结论在12个月和18个月的OS率以及PFS率中均得到了证实。当然，每一种治疗方案都有相应的毒性，只是在NAPOLI 3研究中并未发现新的安全信号，这些研究结果支持NALIRIFOX作为晚期胰腺癌的一个参考治疗方案。
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