前列腺癌在2020年WHO癌症报告中，位列男性肿瘤发病率第2位1。在我国，随着经济水平的提高、人民生活水平的改善和人均寿命延长，中国前列腺癌的发病率也呈显著上升趋势，正逐步成为影响中国中老年男性健康的重要疾病2。复旦大学的一项研究显示，在晚期患者占比51%的中国人群中，98.9%的患者一线内分泌治疗有效3，这也显示出了内分泌治疗在前列腺癌治疗中的重要地位。
上海交通大学医学院附属瑞金医院泌尿外科 副主任医师
上海交通大学医学院附属瑞金医院人文医学教研室 副主任
中国医师协会人文医学管理体系 讲师
上海男科学会前列腺疾病学组 组员
亚太机器人外科医师协会 会员
美国Johns. Hopkins大学 访问学者
德国Tuebingen大学 访问学者
加拿大Mc. Master大学 访问学者
法国Lyon大学访问学者
内分泌治疗药物现有格局
自1984年一种GnRHa类药物被应用作为晚期前列腺癌治疗方法后，雄激素剥夺疗法(Androgen Deprivation Therapy, ADT)进入了以GnRHa为引领的药物时代，并奠定了GnRHa为主导的ADT在前列腺癌治疗当中的重要地位。虽然当今新颖的治疗方法不断革新，患者的治疗选择不断增多，但ADT治疗仍然作为地基支撑着前列腺癌内分泌治疗这栋高楼大厦。
在Akaza等人于2009年提出联合雄激素阻断（CAB）方案前，单纯长期ADT一直是前列腺癌内分泌治疗的标准方案。但经过长期的随访，CAB方案相比单纯长期ADT，并没有显著的患者生存改善。2015年CHAARTED、2016年STAMPEDE研究的问世，证实了ADT为基础联合应用多西他赛在mHSPC中的有效性。2017年STAMPEDE以及LATITUDE又证实了在ADT的基础上联合应用阿比特龙+强的松（AAP）方案对mHSPC患者的获益。
随着今年PEACE-1、ARASENS等研究结果的发布，mHSPC患者从以ADT为基础的三联疗法（ARPI+ADT+DOC）中的获益也得到认可，也有多项研究也在开展中。
DOC：多西他赛，ENZA：恩杂鲁胺，SOC：标准治疗
Abi：阿比特龙，DARO：达罗他胺
ADT是PC治疗的基石，新型药物不断涌现的时代，以ADT为基础的联合应用依然是研究关注的热点，然而也会有一些研究挑战到ADT在联合方案中应用的必要性。
挑战ADT在前列腺癌内分泌治疗中地位的临床研究
随着新型药物的更新迭代，在各类靶点不断发现的背景下，仍然是有研究去尝试挑战ADT的基石地位。
新辅助阶段
在新辅助治疗阶段，虽然ADT单药对无生化复发生存以及肿瘤特异性生存都没有改善，但一些ADT联合新型内分泌药物的新辅助疗法在当时展现出了较高的pCR率，所以在2012年，一项尝试摆脱ADT，单独应用ENZA作为新辅助疗法的试验启动7。
研究设计
试验结果发现在6个月的新辅助治疗中，联合治疗组MRD率73.9%(组织内平均DHT 0.04 pg/mg ; 平均睾酮0.18pg/mg)，单药治疗组36%(平均DHT 3.34 pg/mg ; 平均睾酮0.90pg/mg)。
病理学结果
入组180天组织学性激素及血清PSA动力学（根治术前）
试验结果表明单纯应用ARSI而不联合ADT对肿瘤的控制并不足够有效，进一步验证了ADT在新辅助阶段的必要作用。
尽管现阶段指南对新辅助治疗不做推荐，但也有一些RCT研究在新辅助阶段以ADT为基础不断的探究，也获得了一些不错的结果，未来在ADT为基础的新辅助治疗仍然值得进一步探究和期待。
辅助阶段
在mHSPC阶段，LACOG 0415实验尝试单独应用阿帕他胺或阿比特龙联合阿帕他胺的方案来脱离ADT治疗，以减少ADT治疗的相关副反应8。
研究设计
实验以1:1:1分别入组，最终120例患者达到主要终点
mITT人群25周时的主要、次要研究终点
在25周时，ADT联合AAP组、APA单药、APA+AAP组分别有75.6%, 60%, 79.5%的患者达到主要终点；虽然APA+AAP组达到主要终点的患者较多，但相关副反应却较高，任何原因的AE高达95.5%。
治疗相关的AE在ADT联合AAP组为71.4%，APA单药组为81%， APA+AAP组为 81.8%；而3-4级的副反应发生率ADT联合AAP组, APA单药, APA+AAP分别为 19%, 16.7%, 22.7%。
从PSA和睾酮的控制情况来看，ADT联合AAP组，100%的患者PSA下降超过80%，在APA单药及APA+AAP组分别为90%及97.4%的患者PSA下降超过80%；20周内每4周进行一次血清睾酮水平的监测，可以看到在第4周时，ADT+AAP组的平均睾酮水平可以下降至9 ng/dL，且25周时间内均稳定在20ng/dL以下。
治疗期间睾酮变化
进一步表明了，ADT仍然是达到深度降酮(<20ng/dL)所必须依靠的一种治疗方式。
更多途径来阻断雄激素信号通路的需求，也给予了通过阿比特龙来阻止雄激素生物合成的同时必须持续应用ADT的理论依据。并且也有数据支持联合应用阿比特龙和ADT治疗相比单药应用阿比特龙，雄激素会更稳定的保持在抑制状态。单药应用阿比特龙是无法持续降低未达到去势的患者的睾酮水平，增加ADT作为支持，患者的睾酮则会稳定于更低的水平10。同样的，应用恩杂鲁胺治疗时联合应用ADT可能是更好的联合内分泌治疗方法11。
现有指南推荐9
2023年NCCN及EAU指南均将ADT治疗作为基石进行了单药/联合用药的推荐，并且没有不采用ADT的单药/联合用药的推荐方案（包括转移/非转移患者，除观察等待患者外）。
思考
前列腺癌分期与其他肿瘤不同，HSPC和CRPC的分类正是基于内分泌治疗反应所对应的前列腺癌进展阶段所制定。所以前列腺癌治疗如果脱离了ADT，就等于挑战了HSPC、CRPC这个分期概念的合理性。
因组织内睾酮水平抑制不充分可能会导致肿瘤细胞在低雄激素环境耐受并增殖，所以组织内睾酮水平的下降也至关重要。可以看到，在降低前列腺组织内睾酮及双氢睾酮方面，联合ADT的方案可以更好的降低睾酮。
尽管CRPC阶段患者体内的雄激素不是以双氢睾酮和睾酮为主，新药也层出不穷，但在全球各大新药临床试验中，仍然会以ADT作为基石来设计治疗方案。近40年在ADT中的应用，GnRHa始终是常规治疗的方式，但是其对前列腺癌深度降酮的优势及必要性仍值得被学者们探索和讨论。
参考文献
1、WHO. World cancer report 2020 [EB/OL].[2021-05-02].
https：//www.iarc.who.int/featured-news/new-world-cancerreport/.
2、前列腺癌筛查中国专家共识(2021年版)[J].中国癌症杂志,2021,31(05):435-440.DOI:10.19401/j.cnki.1007-3639.2021.05.010.
3、马春光,叶定伟,李长岭,周芳坚,姚旭东,张世林,戴波,张海梁,朱耀,沈益君.前列腺癌的流行病学特征及晚期一线内分泌治疗分析[J].中华外科杂志,2008,46(12):921-925.DOI:10.3321/j.issn:0529-5815.2008.12.012.
4、Sweeney CJ, Martin AJ, Stockler MR, et al. Testosterone suppression plus enzalutamide versus testosterone suppression plus standard antiandrogen therapy for metastatic hormone-sensitive prostate cancer (ENZAMET): an international, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2023;24(4):323-334. doi:10.1016/S1470-2045(23)00063-3
5、Fizazi K, Foulon S, Carles J, et al. Abiraterone plus prednisone added to androgen deprivation therapy and docetaxel in de novo metastatic castration-sensitive prostate cancer (PEACE-1): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study with a 2 × 2 factorial design. Lancet. 2022;399(10336):1695-1707. doi:10.1016/S0140-6736(22)00367-1
6、Smith MR, Hussain M, Saad F, et al. Darolutamide and Survival in Metastatic, Hormone-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2022;386(12):1132-1142. doi:10.1056/NEJMoa2119115
7、Montgomery B, Tretiakova MS, Joshua AM, et al. Neoadjuvant Enzalutamide Prior to Prostatectomy. Clin Cancer Res. 2017;23(9):2169-2176. doi:10.1158/1078-0432.CCR-16-1357
8、Maluf FC, Schutz FA, Cronemberger EH, et al. A phase 2 randomized clinical trial of abiraterone plus ADT, apalutamide, or abiraterone and apalutamide in patients with advanced prostate cancer with non-castrate testosterone levels (LACOG 0415) [published online ahead of print, 2021 Oct 13]. Eur J Cancer. 2021;158:63-71. doi:10.1016/j.ejca.2021.08.032
9、NCCN Guidelines Version 1. 2023 Prostate Cancer
10、Sonpavde G, Attard G, Bellmunt J, et al. The role of abiraterone acetate in the management of prostate cancer: a critical analysis of the literature. Eur Urol. 2011;60(2):270-278. doi:10.1016/j.eururo.2011.04.032
11、Merseburger AS, Hupe MC. An Update on Triptorelin: Current Thinking on Androgen Deprivation Therapy for Prostate Cancer. Adv Ther. 2016;33(7):1072-1093. doi:10.1007/s12325-016-0351-4
排版编辑：肿瘤资讯-momo
苏公网安备 32059002004080号
