北京大学第三医院 肿瘤化疗与放射病科
现任科室科研秘书、罕见病团队秘书
北京协和医学院 临床博士
主要从事胸部恶性肿瘤的内科诊疗及临床转化研究。至今已发表SCI论文20余篇，30分以上1篇，10分以上3篇；其中以第一及共一作者身份发表SCI文章9篇，累计影响因子55分，Q1区杂志3篇，10分以上2篇，包括：Theranostics、BMC Medicine等杂志。
参与国家级课题2项，主持国自然青年课题1项、横向课题1项。
在WCLC、AACR、ESMO等会议上壁报展示累计8次。
作为Key Sub-I参与多项多中心临床研究。
曾获北京协和医学院博士创新基金、北京协和医学院优秀毕业生等荣誉。
肺癌是国内外发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。非小细胞肺癌患者（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占肺癌患者的80-85%，其中间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）基因融合患者约占5%-7%[1]。其中，棘皮动物微管相关蛋白样蛋白4-ALK（echinoderm microtubule-associated protein-like 4-ALK,EML4-ALK）融合是最常见的融合模式，约占此类人群的80%左右[2, 3]。随着分子检测技术的发展，少见的融合突变，不同的变异体以及共突变类型被报道地越来越多。与此同时，随着该通路的深入探索，ALK抑制剂（ALK-TKI）层出不穷，百花齐放。从一代ALK-TKI到三代ALK-TKI，越来越多的药物供临床选择，如何根据分子学特征选择更合适的药物，如何排列组合才能达到更优的治疗效果仍是临床实践中的难题和困境。本综述将结合分子学特征阐述ALK-TKI药物之间的异同。
1 ALK融合基因与一线ALK-TKI治疗疗效
ALK属于胰岛素受体超家族，能与多种基因发生融合，参与肿瘤的发生发展过程。该基因编码产物是一种受体酪氨酸激酶。2007在NSCLC患者中首次被发现，至今超过90个融合伴侣逐渐被发现[4]。从机制方面说，ALK融合会导致ALK激酶活化，继而激活多种信号传导通路，如RAS-MAPK，PI3K-AKT和JAK-STAT等，导致肿瘤细胞生长增殖、分化等[5, 6]。
ALK融合的NSCLC患者以肺腺癌为主，年轻女性，既往无吸烟史的患者居多[7]，对一线化疗治疗效果欠佳，生存预后差。克唑替尼是第一代ALK-TKI，为广谱酪氨酸激酶抑制剂，可用于ALK融合和ROS1融合的晚期NSCLC一线治疗[8]。PROFILE1014研究奠定了克唑替尼在晚期ALK融合NSCLC患者一线治疗的地位[9]。PROFILE 1029研究进一步证实了克唑替尼在亚洲人群的治疗效果[10]（见表格1）。安全性方面，患者对克唑替尼的整体耐受性良好，3-4级不良反应（adverse events, AE）多为肝酶升高（14%）。由此，晚期NSCLC伴ALK融合突变患者开启了靶向治疗的新纪元。
二代ALK-TKI药物，如阿来替尼、色瑞替尼、恩沙替尼、布加替尼，都是高选择性的抑制剂。ASCEND-4研究提示色瑞替尼一线治疗晚期ALK融合NSCLC患者的疗效显著优于化疗组（median progression-free survival，mPFS 16.6 vs 8.1个月，p<0.00001），其不良反应主要以胃肠道反应为主[11]。其他二代ALK-TKI与克唑替尼均进行了头对头一线对照研究，并显示出一定的治疗优势。恩沙替尼、布加替尼一线治疗ALK融合晚期NSCLC患者的中位PFS在24.0-25.8个月左右[12, 13]。恩沙替尼最常见的3级AE为皮疹，而布加替尼较常见的不良反应为肌酸激酶升高及腹泻，间质性肺炎是其需要特别关注的不良反应。阿来替尼的临床数据更显优异。ALEX研究结果显示阿来替尼一线治疗疗效显著优于克唑替尼，1年无进展生存率为68.4%，中位PFS为34.8个月，中位总生存时间（overall survival，OS）尚未达到[14, 15]。ALESIA研究进一步探索了在亚洲人群中阿来替尼一线治疗的疗效，mPFS达到41.6个月，5年的生存率高达66.4%[16]。阿来替尼大多数AEs发生率较低，但仍有7%的患者因AEs中断治疗。
随着三代ALK-TKI洛拉替尼的数据公布，ALK-TKIs进入了三代同堂的盛况，而ALK融合的NSCLC患者有望进入慢病化的治疗模式。洛拉替尼是第三代大环，高效和选择性的ALK/ROS1抑制剂，旨在克服前两代ALK-TKIs的获得性耐药，并对广泛的ALK激酶结构域耐药突变具有一定的疗效[17-19]。
CROWN研究首次揭露了洛拉替尼一线治疗ALK融合晚期NSCLC患者的治疗疗效，结果显示洛拉替尼组的1年PFS率高达78%，3年PFS率为64%，而克唑替尼组分别为39%和19%[19, 20]。但是该研究无交叉入组，目前尚未公布对照组后续的治疗方案，因此从该研究目前还尚无法进一步深入认识洛拉替尼一线治疗与后线治疗的优劣性。洛拉替尼导致的不良反应相对特殊，高胆固醇血症、高甘油三酯血症是常见的不良反应，其中特别需要关注的是神经认知方面的不良反应，这与其较好的血脑屏障穿透性可能有关。以上系列研究展现了靶向治疗给ALK融合患者带来的巨大获益。一项回顾性研究进一步展示了这种胜利，上百位患者接受克唑替尼治疗后序贯其他药物治疗，mOS达到了81个月[21]。综上，越来越多的药物可供ALK融合晚期NSCLC患者使用，但是如何优选一线治疗药物，如何排兵布列，如何在获得生活质量与生存时间双赢局面等问题仍是临床实践面临的难题，需要进一步探索。
表格 1 CFDA获批的ALK-TKI药物疗效汇总
NR：not reached，尚未达到；N/A代表不详
2 罕见ALK融合基因与ALK-TKIs治疗疗效相关性
ALK融合突变是致癌的驱动基因，其中ALK基因在3’端的激酶域编码区域与5’端的其他基因融合。ALK融合基因能发挥致癌功能需要必备以下条件，首先ALK基因断裂位点必须包括整个酪氨酸激酶结构域（通常在第20号外显子处）。由于在成人中，ALK基因自身的启动子不具备活性，无法驱动基因转录，所以启动子区域往往来源于融合伴侣。最后融合伴侣基因需要包括寡聚化结构域，包含盘绕线圈或亮氨酸拉链结构域的融合基因才可以驱动激酶的活化[23]。随着检测技术进步，现在越来越多新的融合突变类型被发现及报道[4]。至今超过90个融合伴侣逐渐被发现，包括EML4，HIP1，STRN，KIF5B，TPM-3/-4，DCTN1，GCC2，TFG等。前瞻性临床研究纳入分析的人群多数为EML4-ALK融合类型，罕见融合类型更多见于回顾性临床研究及个案报道中。本部分将全面阐述不同类型罕见ALK融合突变接受ALK-TKIs的治疗疗效差异。
HIP1-ALK融合较其他罕见ALK突变亚型发生率偏高，约占1%的NSCLC[24]。HIP1-ALK蛋白包含HIP1的盘绕线圈结构域和ALK的近膜细胞内区域。通过线圈结构域的二聚化，ALK酪氨酸激酶的活性被异常激活，导致肿瘤的发生发展。至今有5种类型HIP1-ALK融合变异体被报道，分别为（H28:A20），（H21:A20），（H19：A20），（H22：A21）和（H30：A20）。一项纳入11例晚期NSCLC患者合并HIP1-ALK融合突变的回顾性分析结果显示HIP1-ALK（H21:A20）是最常见的亚型（4/11），治疗效果也相对更好[25]。在这项研究中，10例患者接受了克唑替尼治疗，9例患者达到了PR，中位PFS为17.9个月（95% CI：5.8-NA）；1例患者接受了洛拉替尼治疗，疗效评价达到PR，PFS超过了26.5个月。然而，来自其他中心的个案报道，克唑替尼在部分亚型如（H19：A20）、（H30：A20）的治疗效果不佳。Li，M等发现HIP1-ALK（H19:A20）对克唑替尼原发耐药，但对阿来替尼的治疗效果较好，PFS超过9个月[26]。另外，Ou，S.H.等报道HIP1-ALK（H30:A20）对克唑替尼效果不佳[27]，而Li Y等报道此亚型患者可以从阿来替尼中获益，PFS超过19个月[28]。综上，根据目前的数据结果，一代/二代/三代ALK-TKI均是可考虑的选择之一，但是对于部分亚型如（H19：A20）、（H30：A20），一代ALK-TKI需要谨慎考虑。由于HIP1-ALK突变发生率低，其亚型的治疗数据存在一定的异质性，后期需要进一步扩大样本量探索不同ALK-TKIs的治疗效果差异。
STRN-ALK融合是通过基因中5’盘绕线圈结构介导的二聚化导致ALK激酶的激活。既往研究提示STRN-ALK融合基因会增加肿瘤的恶性程度，易于淋巴结转移及远处转移。目前国内外有6例初诊发现STRN-ALK融合的NSCLC患者并接受ALK-TKI药物治疗的个案被报道[29-36]（见表格2）。其中5例患者一线接受阿来替尼治疗，3例患者治疗有效，疾病缓解时间均超过6个月；有2例患者治疗无效，不足3个月出现了疾病进展。这两例患者耐药的原因考虑与合并基因有关，一例合并了ABCB1 mRNA过表达，另外一例合并了MET扩增。4例患者曾接受克唑替尼的治疗并获得了不错的治疗效果。从现有的临床证据，对于此类融合类型患者，一代/二代ALK-TKI都是值得考虑的药物选择，同时值得一提的是，对于合并MET扩增的患者，克唑替尼应当为首选的治疗方式。
其他类型的罕见ALK融合亚型合并治疗信息的个案报道多为1例[33, 37-41]。多数患者首次接受ALK-TKI药物治疗选择克唑替尼治疗[38-41]。近两年，二代ALK-TKI如阿来替尼在罕见ALK融合亚型的患者中治疗获益的证据不断增长。值得注意的是，如果出现一线阿来替尼原发耐药的情况下，NGS的检测必不可少，而克唑替尼或其他类型二代ALK-TKI也是二线治疗选择方面可考虑的方向。
表格 2 罕见ALK融合突变类型接受ALK-TKIs治疗的汇总
3 EML4-ALK融合变异体与ALK-TKIs治疗疗效的相关性
除了罕见ALK融合类型之外，EML4-ALK融合作为最主要的类型，其不同亚型与ALK-TKIs治疗疗效的相关性也值得进一步关注。EML4蛋白包含一个N-末端卷曲螺旋三聚化结构域，随后是一个串联非典型β 螺旋桨结构域 (TAPE)。该结构构成了EML4蛋白的剩余部分，TAPE结构由介导微管蛋白结合的EML蛋白（HELP）结构域中的疏水基序和促进蛋白质与蛋白质相互作用的九个色氨酸-天冬氨酸（WD）重复序列组成。在临床和功能上，EML4-ALK变异体可分为“短”变体（即不包含TAPE结构域的v3a/b和v5/b）与“长”变体（即包含部分TPAE结构域，v1和v2）[45]。EML-ALK变异体最常见的两种分别为EML4-ALK v1（E13，A20）和EML4-ALK v3a/b（E6，A20）[46, 47]，这两种类型约占70-80%。第三种常见的亚型是EML4-ALK v5’。
图 1 EML4-ALK不同变异体的结构特点[48]
（A）NSCLC中EML4-ALK融合癌基因是2号染色体短p臂上EML4和ALK基因倒置的结果；（B）EML4和ALK蛋白的结构域结构，其中三聚化结构域（TD）、并膜区域（JM）和酪氨酸激酶结构域是所有EML4-ALK融合的共同点。
（C）在NSCLC中发现的最常见的EML4-ALK变异体，根据有无TAPE结构域分为“长”、“短”变异体。其中v1和v2变异体属于长变异体，v3和v5变异体属于短变异体。
不同类型的变异体会导致不同程度的细胞蛋白稳定性，进而影响到对ALK-TKI药物的治疗反应[49]。长变异体由于TAPE结构存在造成结构不稳定性，使得EML4-ALK变异体暴露于伴侣蛋白（如HSP90），故容易受到HSP90抑制剂的作用，加速蛋白质的降解和凋亡。但是，短变异体则不然。Horn et al等使用不同类型的ALK-TKIs对v1、v3变异体细胞系中检测IC50值，结果发现v3变异体的IC50值显著高于v1变异体的IC50值。而在v3变异体中，IC50浓度最低的药物是洛拉替尼[50]。
在患病人群特点方面，v1变异体和v3变异体之间在年龄、性别、脑转移发生率等方面没有显著差异性[3, 51-53]。但是在全身肿瘤负荷方面，有研究提示v3变异体的转移灶个数明显高于v1/2变异体人群[52, 54]。从伴随基因突变方面，TP53是ALK融合变异体最常见的负性疗效预测指标。而v1变异体和v3变异体合并TP53突变的发生率之间无明显差异[55]。随着变异体与临床治疗效果的相关性分析不断深入探索，越来越多回顾性分析表示长变异体的疗效要优于短变异体[3, 52, 54, 56, 57]。这一点在前瞻性临床研究的亚组分析中也得到了进一步的验证（见表格3）。在ALEX研究中[21]，根据液体活检结果，v1变异体患者的mPFS是34.8个月，但v3变异体mPFS只有17.7个月；根据组织活检结果，v1变异体患者mPFS尚未达到，v3变异体mPFS是34.9个月。这两组的对比趋势都体现了v1变异体接受阿来替尼的治疗效果更优，而两组的数值差异可能更多来自于疾病本身的肿瘤负荷差异。ALTA-1研究[13]只有液态活检的分析数据，在v1、v3两组中，布加替尼比克唑替尼的有效率略有升高。布加替尼在两种变异体之间的mPFS分别为NR和16个月，而克唑替尼分别为13个月和7个月。在三代ALK-TKI方面，CROWN研究[58]通过ctDNA的检测结果进一步分析了变异体之间的疗效差异。洛拉替尼对比克唑替尼在v1、v2和v3变异体之间的ORR分别是80.0% vs 50.0%，85.7% vs 50.0%和72.2% vs 73.9%；mPFS分别是NR vs 7.4个月，NR vs NR，33.3个月 vs 5.5个月。而通过组织检测分析的结果趋势与液态活检是保持一致的。通过纵向对比分析，在v1变异体中，不同ALK-TKI的治疗获益度与总人群的差异保持一致。此类人群在治疗方面的选择应结合患者共突变的情况、基础合并症和经济情况共同决定。然而在v3变异体的人群中，一/二代ALK-TKI的疾病缓解率不劣于其在v1变异体人群的效果，但是PFS显著偏低，由此可见此类人群接受前两代药物治疗后易于出现继发性耐药情况。ALK-TKI经典的耐药突变点G1202R更常见发生在V3变异体人群之中[51, 59]。洛拉替尼在v3变异体人群之间的疗效差异尚未观察到，一方面可能是由于随访时间不够长，另外一方面与洛拉替尼可以覆盖G1202R突变可能有关。因此在v3变异体且合并脑转移灶的患者来说，洛拉替尼的选择具有一定的优先权。
表格 3 前瞻性临床研究在EML4-ALK不同变异体之间疗效差异的探索性分析
4 总结
ALK阳性NSCLC肺癌的治疗发展历程是精准治疗实现肿瘤慢病化的典范。自NSCLC中发现EML4-ALK融合突变以来，ALK融合的靶向治疗的开发、临床研究以及真实世界探索研究都取得了巨大的进步，显著提高了患者的生存时间和生活状态。正所谓“美美与共，美有不同”，每一代ALK-TKI的开发与应用都带着改善ALK+ NSCLC患者的美好使命到来，但是每一代药物之间分子结构不同，不良反应不同，势必导致其应用人群相对不同。作为临床工作者，精准把握合适的人群，合理筹谋ALK-TKI的全程管理就是给ALK+ NSCLC患者的治疗锦上添花，使其美之又美。今后随着NGS检测技术的普及与发展，结合更深入的分子结构去选择合适ALK-TKI药物治疗也将成为未来之势。我们期待更多罕见融合靶点和罕见变异体的治疗数据，也期待更多数据惠及未来的ALK+ NSCLC人群治疗。
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