肝细胞癌（以下简称“肝癌”）是最常见的恶性肿瘤之一，肝切除术是目前肝癌治疗最常用的潜在根治性治疗手段[1]。然而，首诊时中晚期患者比例较高，多数为不可切除肝癌，这是肝癌诊疗的一大临床痛点[2]；另一个临床痛点是：肝癌术后5年复发率高达70%[3]。因此，以将不可切除肝癌转变为可切除肝癌为目的的转化治疗，以及以降低术后复发风险为目的的术后辅助治疗，是使肝癌患者获得更好生存获益的两大关键。研究发现，基于协同增效的作用机制、治疗的便利性和较高的转化成功率，免疫检查点抑制剂联合抗血管生成靶向药物值得作为晚期肝癌的转化治疗方案进行尝试[4]。现有研究证据也显示：在术后辅助治疗中，靶向药物、免疫检查点抑制剂单药或联合应用，有望改善伴有高危复发因素肝癌患者的预后[3]。本期由复旦大学附属中山医院肝肿瘤外科易勇医生为大家分享并解读一则病例，该病例为“替雷利珠单抗+仑伐替尼”转化治疗IIIa期肝癌实现R0切除、pCR，并在术后辅助治疗中使患者长期获益的真实案例，目前患者无病生存期（DFS）已长达32个月。
专家介绍
复旦大学附属中山医院 肝肿瘤外科
副教授 副主任医师 科室教学秘书
兼任上海市肝病学会肝肿瘤学组委员。
主要从事肝癌复发转移的基础与临床工作。
擅长肝癌微创外科（腹腔镜）治疗，有两千例肝切除主刀经验，对复杂肝癌、肝门胆管癌切除、晚期肝癌转化治疗等具有丰富的临床经验。
主要研究方向为微环境与肝癌转移复发、肝癌转化治疗研究，负责两项国家自然科学基金项目。
以第一作者或通讯作者（含共同）在Journal of Hepatology等杂志发表SCI论文二十余篇。
入选2013年度上海市教委晨光计划及2016年度上海市优秀青年专科医师培养资助计划。
病例详情
01基本情况
患者男性，64岁。
主诉：体检发现肝占位4天。
现病史：患者4天前进行体检时，行腹部MRI检查示：肝右叶占位伴门脉右后支受侵犯，肝右静脉、下腔静脉癌栓。患者无明显上腹痛，不伴黄疸，为求进一步治疗来我院，以“肝右叶占位：肝细胞癌”为诊断收入院。
既往史：乙肝病史10余年，口服阿德福韦酯治疗。
02辅助检查
入院（基线）实验室检查：
肿瘤标志物检查：AFP：43575.0ng/mL，CEA：3.6ng/mL，CA19-9：22.0U/mL，DCP：>75000mAU/mL。
肝功能检查：TB：13.4μmol/L；Alb：41g/L；ALT：11U/L；AST：22U/L。
乙肝两对半定量：乙肝病毒表面抗原（+），乙肝病毒表面抗体定量（-），乙肝病毒e抗原（+），乙肝病毒e抗体（+），乙肝病毒核心抗体（-）。
乙肝病毒DNA检测：2.53×102IU/mL。
入院（基线）腹部MRI检查示：肝右叶占位，考虑肝细胞癌，伴门脉右后支受侵犯，肝右静脉、下腔静脉癌栓；肝硬化。
入院（基线）腹部MRI检查影像，见癌栓自肝右静脉延伸至下腔静脉肝后段
肝右叶实质的弹性硬度测值：平均为12.8kPa。
03临床诊断
肝细胞癌伴肝右静脉及下腔静脉癌栓（CNLC IIIa期）；
慢性乙型病毒性肝炎。
04治疗经过
经多学科会诊（MDT）讨论，认为该患者诊断肝右后叶肝细胞癌（CNLC IIIa期）明确，癌栓自肝右静脉延伸至下腔静脉肝后段，直接手术切除相对困难，难以实现根治性切除，但可通过转化治疗争取获得R0切除的机会，遂制定治疗方案为：先采取“靶向治疗+免疫治疗”的转化治疗方案，待转化成功达R0切除后，再给予积极采取术后辅助治疗来降低复发风险。
1、转化治疗
于2020-05-28（入院一周）启动“靶向治疗+免疫治疗”的转化治疗方案，具体用药为：靶向治疗采用仑伐替尼 12mg po qd，免疫治疗选择替雷利珠单抗针 200mg ivgtt q3w。
经四个周期的靶免治疗，于2020-8-19复查MRI检查示：肝右叶恶性肿瘤治疗后，病灶基本坏死，门脉右后支受侵犯，肝右静脉、下腔静脉癌栓；肝硬化，脾肿大；双肾囊肿。
治疗前、四周期治疗后腹部MRI检查影像对比，见瘤灶较前明显缩小
经治疗，患者AFP水平急速下降并维持在正常水平。
患者AFP水平变化趋势
经再次MDT讨论，认为转化治疗后肿瘤发生坏死缩小，同时肿瘤标志物降至正常，评估为完全缓解（CR），且患者治疗期间未出现任何不良反应，当前情况下，手术切除是首选。
2、手术治疗
遂于2020-08-25行肝右后叶切除术[特殊肝段切除术（VI、VII段）]+下腔静脉取栓术+膈肌部分切除术+膈肌修补术，手术过程顺利。
手术标本图片
术后病理：未见残留癌细胞，符合治疗后改变。评估为病理学完全缓解（pCR）。
患者术后出现尿少伴下肢肿胀，经检查诊断为下腔静脉血栓、肺栓塞、左肾静脉血栓，考虑系下腔静脉狭窄所致。经MDT会诊后予实施介入手术+抗凝药物治疗，经治疗患者恢复良好。
3、术后辅助治疗
为降低复发风险，使患者长期无瘤生存，予采用原方案（仑伐替尼 12mg po qd+替雷利珠单抗针 200mg ivgtt q3w）进行术后辅助治疗，总疗程为1年（维持治疗至2021-07-18）。
注：治疗期间因检查发现蛋白尿++（AE 2级），考虑与仑伐替尼相关，予仑伐替尼减量后恢复正常。
于2021-03-19行腹部CT示：未见复发迹象。
2021-03-19腹部CT检查影像
末次随访（2023-06-12）超声示：肝硬化，肝右叶手术区积液，脾稍大。未见任何复发、转移迹象
疗效评估：替雷利珠单抗+仑伐替尼转化治疗IIIa期肝癌实现R0切除、pCR，并在术后辅助治疗中使患者长期获益，目前（截至2023-06-12末次随访）患者DFS已长达32个月。
不良反应：治疗期间患者出现蛋白尿++（AE 2级），予仑伐替尼减量后恢复正常；未出现其它任何不良反应。
病例总结
肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是原发性肝癌中最常见一种病理类型，占比高达75%~85%[5]，其在我国的肿瘤相关性死亡中位居第二位，仅次于肺癌[1]。外科手术是HCC根治性治疗的首选方式，也是HCC患者获得长期生存的重要手段[5]。然而，多达39.0%~53.6%的HCC患者初诊即被诊断为晚期阶段（对应的分期为CNLC-IIIa或IIIb期及BCLC-C期）[4]，实施肝切除手术的风险较高。而转化治疗能够减少肿瘤负荷以提高 R0切除率并降低手术风险，或使肿瘤降期后切除，从而使患者获得比其他治疗更好的生存获益[2]。在具体药物选择上，基于协同增效的作用机制、治疗的便利性和较高的转化成功率，免疫检查点抑制剂联合抗血管生成靶向药物被认为是值得尝试的晚期HCC转化治疗方案[4]。基于此，对于本例HCC伴肝右静脉及下腔静脉癌栓（CNLC IIIa期）的患者，经慎重MDT讨论，我们决定先采取“免疫检查点抑制剂+抗血管生成靶向药物”的转化治疗方案，待减瘤降期后寻求实施R0切除的机会。
HCC治疗的另一大临床痛点在于，即便实施了肝切除术，很多患者仍因术后很快复发而预后不良。据文献报道，HCC术后5年复发率可高达70%，这与术前已经存在微小播散灶或多中心发生有关[3]。为降低术后复发风险，相关指南、共识的一致推荐，对合并高危复发因素的HCC患者（比如存在大血管侵犯），应积极采取术后辅助治疗[1,3,5,6]。对于术后辅助治疗方案的选择，《肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023版）》指出，靶向药物、免疫检查点抑制剂单药或联合应用，有望改善伴有高危复发因素HCC患者的预后[3]。此外，根据《肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）》的推荐，HCC转化成功行 R0切除后，应根据患者的体力状况、不良反应及治疗耐受情况，酌情选择原方案或原方案中的部分药物辅助治疗>6 个月[2]。基于此，我们选择继续使用原靶免治疗药物一年，以此作为本例HCC患者的术后辅助治疗方案。
在诸多免疫检查点抑制剂中，我们选择了国产PD-1抑制剂替雷利珠单抗，一方面是为降低患者经济负担，另一方面是因为近年来替雷利珠单抗在不可切除HCC治疗中取得了令人振奋的出色成绩。RATIONALE 301研究评估了替雷利珠单抗单药治疗不可切除HCC的疗效，结果显示：替雷利珠单抗治疗组患者的中位总生存期（mOS）为15.9个月，客观缓解率（ORR）为14.3%，其中完全缓解（CR）率是索拉非尼组的10倍（2.9% VS 0.3%）；替雷利珠单抗组持续缓解时间（DoR）高达36.1个月，是索拉非尼组（11.0个月）的3倍之多[7]。此外，BGB-A317-211研究探讨了替雷利珠单抗联合靶向药物治疗不可切除HCC的价值，结果表明：替雷利珠单抗联合靶向药物治疗下，不可切除HCC患者的ORR约38.7%，疾病控制率高达90.3%，中位无进展生存期（mPFS）达9.6个月；且两药联合≥3级TRAEs发生率仅为28.1%[8]。以上两项研究有力地证实了，无论是单药还是联合靶向药物，替雷利珠单抗在中晚期HCC治疗中都能够发挥强力、持久抗癌效果，且安全性可控，再加上其“平价”优势，因此备受临床医生青睐。
经四个周期的“替雷利珠单抗+仑伐替尼”转化治疗，本例的Ⅲa期HCC患者实现了R0切除、病理学pCR；术后辅助治疗方案为长期服用原靶原方案进行靶免治疗，患者除了出现蛋白尿++（AE 2级）之外（予仑伐替尼减量后恢复正常），未出现其它任何不良反应，整体安全性良好。目前患者DFS 已长达32个月，期待后续见证该患者更远期的生存获益，同时也希望替雷利珠单抗联合靶向药物的方案，能够帮助更多晚期HCC患者再次获得外科根治性手术机会，并在术后辅助治疗中收获长期生存获益。
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