一年一度肺癌领域学术盛会世界肺癌大会（WCLC）即将于2023年9月9日~12日召开。日前，WCLC官网已公布大部分摘要。今年WCLC大会上，研究者将公布肺癌领域多项重磅临床研究结果及最新科研成果，本期【肿瘤资讯】带您抢先速看“转移性NSCLC全身治疗与局部疗法整合”专场重磅研究。
COSINR研究：SBRT联合双免疫治疗晚期NSCLC，中位OS达到34个月
背景
Checkmate 227研究确立了伊匹木单抗＋纳武利尤单抗用于IV期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的地位，中位总生存期（OS）为17.1个月。立体定向放射治疗（SBRT）可实现较高的转移控制率，并且可通过细胞减灭术和防止现有疾病部位的早期进展增效免疫治疗，而实现持久改善预后的效果。研究者设计了一项I期研究以评估 SBRT联合伊匹木单抗＋纳武利尤单抗在转移性NSCLC 一线治疗中的安全性和有效性。
方法
初治患者（ECOG 0-1）接受1~4等中心SBRT。并非所有转移瘤都接受照射，>65cc病灶被部分照射。允许脑转移患者入组，大于 3mm脑转移患者入组前接受治疗。SBRT剂量因解剖部位而异，范围为 30~50Gy/3~5次。在进行SBRT的同时接受双免第一个周期的治疗，或放疗完成后至多7天时接受治疗。免疫治疗持续至多两年或直至疾病进展。
结果
研究筛选了97例患者，最终75例患者入组并接受SBRT和至少一个周期的免疫治疗（中位年龄 65岁，55%为男性，45%为女性）。组织学类型包括腺癌（n=55，73%）、鳞癌（n=13，17%）和其他类型（n=7，9%）。4例（5.3%）患者出现剂量限制性毒性（均为3级肺炎）。分别有35例（46.7%）、24例（32%）、14例（18.7%）患者PD-L1表达为0%、1~49%、≥50%，2例（2.7%）患者PD-L1状态未知。分别有24例（32%）、12例（16%）患者为脑转移和肝转移。
72例患者接受一次影像学随访并评估疗效。最佳客观缓解为：4例完全缓解（5.6%）、35例部分缓解（48.6%）、9例疾病稳定（12.5%）、24例疾病进展（33.3%），客观缓解率（ORR）为54.2%，疾病控制率为66.7%。中位无进展生存期（PFS）为5.7 个月（95% CI 4.4~ 11个月）。中位OS为34 个月（95% CI 17~42个月）。肝转移（P=0.761）或脑转移状态（P=0.240）不影响PFS。PD-L1≥1%患者中位 PFS更优（11个月 vs 4.1个月，P=0.008）。PD-L1≥1%和阴性患者ORR分别为67.5%和36.7%（P= 0.042）。按 PD-L1状态分层的中位OS分别为38个月 vs 16个月（P=0.097）。仅1例患者在接受放射治疗的转移灶中出现首次进展。8例（16%）患者仅在基线未照射病灶出现首次进展。40 例（81.6%）患者出现新的颅内或颅外转移。
结论
多部位 SBRT＋双免疗法在广泛转移NSCLC一线治疗中显示出良好的耐受性。在PD-L1表达阴性占比较高人群中，OS结果令人鼓舞，中位OS为34个月，需要进一步前瞻性研究进行验证，研究将进行放射组学和血浆相关分析以助力治疗选择。
布格替尼诱导治疗序贯LCT治疗ALK阳性NSCLC，1年PFS率达94%
背景
约95%对ALK-TKI初始应答患者表现出不完全反应，这会导致残留疾病进而导致出现获得性耐药。通过局部巩固治疗（LCT）最大限度地减少或消除残留疾病可能会延缓耐药发展并改善临床结果。
方法
BRIGHTSTAR 是一项单中心、由研究者发起的临床试验，旨在评估布格替尼联合LCT的安全性和有效性。TKI初治、寡转移/多发转移性ALK阳性NSCLC合格患者，接受布格替尼诱导治疗8周序贯放疗和/或手术治疗，研究对基线时和布格替尼诱导治疗后影像学评估。疾病负担由总体3D肿瘤体积定义。本研究对来自III 期ALTA-1L试验数据进行了回顾性分析。
结果
共纳入34例患者，中位年龄为56岁（范围33~73 岁）。研究开始时，大多数患者（82%，n=28）具有多发转移性疾病（>3个部位），41%（n=14）患者为脑转移。LCT 方式包括放疗（n=27）、手术 （n=3） 和手术+放疗（n=2）。2例患者未接受 LCT（1例撤回同意，1例患者无适合LCT的病灶）。在5例接受手术患者中，手术方式包括4例肺叶切除术、1 例亚肺叶切除术和1例肾上腺切除术。其中，2 例患者达到完全病理缓解，1例患者原发肿瘤达到完全病理缓解。4例（12%）患者出现≥3级 LCT 相关不良事件（LRAE），3级LRAE包括4级支气管肺出血（n=1）、3级肺炎（n=1）、3级贫血（n=1）、3级恶心（n=1）、3级呕吐（n=1）和3级食管炎。
在8周布格替尼诱导期结束时，疾病控制率为100%，ORR为79%（n=27）。布格替尼＋LCT 的1 年、2年和3年PFS率分别为94%、80%和66%。相比之下，ALTA-1L研究中接受布格替尼治疗亚组12周未进展患者的1年、2年和3年PFS率分别为76%、56%和47%。在BRIGHTSTAR研究中，在12例出现疾病进展（PD）患者中，截止数据分析时，大脑是其中6例 （50%）患者中唯一出现PD的部位。单变量Cox模型分析显示，基线时ALK变异、转移部位数量均不能预测 PFS。基线时和诱导治疗后较低的疾病负荷与较好PFS相关（HR=1.006，P=0.007）。
结论
布格替尼联合LCT在ALK阳性晚期NSCLC患者显示较好的安全性，且与单独使用布格替尼的历史结果相比，联合疗法显示出有希望的结果。诱导治疗后肿瘤体积较小和完成LCT治疗与获益更多相关，但与基线时转移数量（寡转移/多发转移）无关。
LUNAR事后分析：TTFields＋免疫疗法明显改善PD-L1阳性患者OS，中位OS达23.6个月
背景
肿瘤电场治疗（TTFields）通过多模式作用机制破坏肿瘤细胞生存的关键过程，导致免疫原性细胞死亡和抗肿瘤免疫反应增强。TTFields是一种无创便携式设备，已获得FDA批准用于胶质母细胞瘤和间皮瘤。全球III期LUNAR研究显示，TTFields联合标准治疗（SOC，研究者选择的免疫检查点抑制剂[ICI]或多西他赛）明显延长铂类失败后转移性NSCLC患者OS，两组患者中位OS分别为13.2个月 vs 10.0个月（HR=0.74，P=0.037），接受ICI患者OS获益更明显，中位OS分别为18.5个月 vs 10.6 个月（HR=0.63，P = 0.032）。此外，研究发现，与TTFields相关的高级别不良事件（AE）很少发生，且不会增加全身毒性。本次研究报告了接受ICI患者按PD-L1表达状态分层的事后分析结果。
方法
铂类治疗期间/之后进展的转移性NSCLC 成人患者（允许既往接受ICI）且 ECOG PS ≤2入组研究，按1:1比例随机分配接受 TTFields/SOC或单独SOC。持续传递TTFields（150 kHz），直至进展或出现无法耐受的毒性。主要终点是OS，关键次要终点是ICI和多西他赛组的OS。
结果
在276例接受随机化分组患者中，134例（49%）患者被分配至ICI组，中位年龄为65岁（范围 23~86岁），66%患者为男性，55%患者为非鳞状NSCLC，4%患者既往接受过≥2 种全身治疗，2%患者既往接受过ICI。76例（57%）患者PD-L1 TPS可评估。在PD-L1 TPS <1% 患者（n=28）中，TTFields＋ICI组（n=12）和ICI组的中位OS分别为9.6个月和9.1个月（HR=0.98）。在 PD-L1阳性患者（TPS 1-100%；n=48）中，TTFields＋ICI组的中位OS显著优于ICI组，中位OS分别为23.6个月和10.5个月（HR=0.49，P=0.045）。
与ICI组相比，TTFields＋ICI组PD-L1表达增加与生存获益改善呈明显相关性，PD-L1 TPS 1-49%亚组（n=35）患者中位OS为19.0个月 vs 9.7个月（HR=0.55），PD-L1 TPS > 50%亚组（n=13）患者中位OS分别为未达到 vs 30.0 个月（HR= 0.17）。TTFields＋ICI组（97%）和ICI组（88%）AE发生率相当，其中肺炎发生率为3% vs 6%。70%患者发生与TTFields相关AE，大多数为1/2级局部皮肤刺激，5%患者发生3级AE，无4级AE发生，无TTField相关死亡事件发生。
结论
在铂类失败转移性NSCLC患者中，SOC中加入TTFields可显著改善PD-L1阳性患者的OS，且随之PD-L1水平增加，OS获益更明显。
LUOSICNS/OUTRUN汇总分析：治疗脑转移晚期患者，奥希替尼、SRS顺序如何选？
背景
奥希替尼、立体定向放射外科（SRS）治疗EGFR突变NSCLC和初治脑转移（BM）的最佳顺序尚不明确。LUOSICNS和TROG 17.02 OUTRUN是随机II期试验，旨在探索SRS序贯奥希替尼对比单独奥希替尼的疗效，主要终点为12个月颅内PFS。本次会议上，研究者公布了认知功能和放射性坏死发生率（次要结果）汇总分析结果。
方法
LUOSICNS和OUTRUN 分别纳入来自加拿大和澳大利亚/新加坡患者。登记时患者存在至多10个、至少1个BM，且BM最大直径为30mm，适合接受SRS。根据研究方案，根据BM大小和位置，单次或多次给予SRS，每天口服奥希替尼（80mg）。研究纳入初诊EGFR敏感突变晚期NSCLC以及第一/二代EGFR TKI治疗后出现EGFR T790M 耐药突变患者。使用EORTC-QLQ C30 认知功能领域自我报告认知功能进行评估。基线时、注册后3个月和6个月时进行健康相关生活质量（HRQoL）评估。与基线相比恶化10分被视为显著恶化。根据核磁共振成像（MRI）和/或组织学结果定义放射性坏死。随机化后的第一年，OUTRUN每两个月进行一次脑部MRI监测，LUOSICNS每三个月进行一次MRI 监测。
结果
78例患者入组，分别有38例、40例患者先接受SRS、先接受奥希替尼。79%患者接受至少六个月随访。中位年龄为67岁。入组患者主要为女性（67%）、亚裔（72%）、从不吸烟者（72%）和新诊断晚期NSCLC（88%）。总人群中，登记时中位BM数量为3.5（IQR 2.0~6.0），中位BM最大直径为13mm（IQR 10~16mm）。治疗组基线特征无显著差异。基线时，两个治疗组中认知功能中位得分分别为83和83。先接受SRS组中，3个月时认知功能恶化占比为33% （7/21），6个月时为 19% （4/21）。在先接受奥希替尼组中，3个月和6个月占比分别为36% （8/22）和28%（7/25）。在先接受SRS组中，2例（5%）患者为1级放射性脑坏死，1例（2.5%）为2级放射性脑坏死，1例（2.5%）为3级放射性脑坏死。
结论
初步数据表明，在两个治疗组中，前六个月内，约三分之一患者自我报告认知能力显著下降。先SRS组中，6个月内出现症状性放射性脑坏死发生率非常低。各治疗组颅内PFS和总生存期结果仍不成熟。后续数据结合治疗顺序对认知功能和HRQoL的影响将进一步为治疗提供建议和信息。
[1]OA22.03-The Addition of Multisite SBRT to Ipilimumab and Nivolumab in First Line Metastatic NSCLC: The COSINR Trial，2023 WCLC.
[2]OA22.04-BRIGHTSTAR Local Consolidative Therapy with Brigatinib in Tyrosine Kinase Inhibitor-Naïve ALK-Rearranged Metastatic NSCLC，2023 WCLC.
[3]OA22.05-TTFields and Immune-Checkpoint Inhibitor in Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: PD-L1 Subgroups in the Phase 3 LUNAR Study，2023 WCLC.
[4]OA22.06-Changes in Cognition after Osimertinib, with or without SRS, in EGFRm NSCLC with Brain Metastases: a Pooled Analysis of RCTs，2023 WCLC.
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