肺癌领域学术盛会世界肺癌大会（WCLC）即将于2023年9月9日~12日在新加坡召开，8月16日，WCLC官网公布了研究摘要。本期【肿瘤资讯】小编带您抢先一览MET外显子14跳跃突变非小细胞肺癌（NSCLC）相关进展！
赛沃替尼一线治疗伴MET外显子14突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的3b期研究
讲者：上海交通大学医学院附属胸科医院陆舜教授
标题：OA21.03A Phase 3b Study of 1L Savolitinib in Patients with Locally Advanced or Metastatic NSCLC Harboring MET Exon 14 Mutation
研究介绍
赛沃替尼是一种有效且高选择性口服MET酪氨酸激酶抑制剂，在MET外显子14（METex14）突变的NSCLC患者中已经显示出初步疗效。一项3b期研究，旨在评估赛沃替尼治疗携带METex14突变的晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效、安全性和耐受性。
研究方法
这是一项单臂、多队列、多中心、开放标签、3b期研究。晚期或转移性METex 14突变NSCLC初治患者入组队列2（1线治疗：1L），接受1L赛沃替尼 QD 600 mg（体重≥50 kg）或400 mg（体重<50 mg），每21天接受一次治疗。主要终点是由独立审查委员会（IRC）根据RECIST 1.1评估的总缓解率（ORR）。次要终点主要包括疾病控制率（DCR）缓解持续时间（DoR）、至缓解时间（TTR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。本次研究报告了所有接受至少6个月随访或治疗结束的队列2患者的结果。
研究结果
截至数据截止日期（2022年12月13日），队列2共入组87例患者，基线特征：中位年龄70岁；男性58.6%；ECOG为1的患者占81.6%；腺癌类型占80.5%；肺肉瘤样癌占8.0%；入组时临床第IV期占88.5%；脑转移占11.5%。中位治疗持续时间为8.02个月（范围：0.4-14.5）。在至少有一个基线肿瘤评估后可评估的患者中（n=84），IRC评估的ORR为59.5%（50/84，95% CI：48.3%，70.1%），所有50例患者均达到部分缓解，DCR为95.2%（95% CI：88.3%，98.7%）。在完整分析集中（N=87），根据IRC评估，中位DoR未达到，中位TTR为1.4个月（95% CI：1.4, 1.5）；中位随访8.3个月，中位PFS为12.6个月（95% CI：8.5，-），6个月PFS率为76.2%（95% CI：65.2%，84.1%），12个月PFS率为61.0%（95% CI：47.7%，71.8%）；中位随访为9.7个月，中位OS未达到。
86例患者（98.9%）报告了至少1起治疗期间不良反应（TEAE），67例患者（77.0%）经历了≥3级TEAE。85例患者（97.7%）出现治疗相关不良反应（TRAE），58例患者（66.7%）有≥3级TRAE，其中最常见的（≥5％）事件包括肝功能异常（21.8％）、丙氨酸氨基转移酶升高（16.1％）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（13.8％）、低钾血症（5.7％）、外周水肿（5.7％）、γ-谷氨酰转移酶升高（5.7％）。
研究结论
该项研究数据显示赛沃替尼在METex14突变NSCLC患者一线治疗中具有令人鼓舞的疗效且安全可耐受，表明赛沃替尼在这类患者群体中可作为潜在的一线治疗选择。
埃万妥单抗（Amivantamab）在MET外显子14跳跃突变晚期NSCLC患者中的应用：CHRYSALIS研究的结果
讲者：玛格丽特公主癌症研究中心N. Leighl教授
标题：OA21.04Amivantamab in Patients with Advanced NSCLC and MET Exon 14 Skipping Mutation: Results from the CHRYSALIS Study
研究介绍
埃万妥单抗（Amivantamab）是一种具有免疫细胞导向活性的表皮生长因子受体（EGFR）/间充质上皮转化因子（MET）双特异性抗体，已获批用于治疗既往铂类化疗后进展的EGFR 20号外显子插入突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。在早期报告中，埃万妥单抗在原发性MET外显子14跳跃突变（METex14）的晚期NSCLC患者中展示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，并且安全性与CHRYSALIS研究（NCT02609776）人群一致（Krebs JCO 2022; 40:16_suppl, 9008）。本项研究介绍了来自CHRYSALIS研究的扩大METex14患者人群的更新结果。
研究方法
CHRYSALIS是一项正在进行的评估埃万妥单抗治疗晚期NSCLC的I期研究，纳入当前标准治疗方案后进展或拒绝治疗的原发性METex14的患者。患者在前4周（第1周期）每周接受埃万妥单抗单药治疗（批准剂量为1050 mg，<80Kg；或1400 mg，≥80 kg），此后每两周接受一次。 研究者根据RECIST v1.1评估缓解情况。 在基线、治疗期间和治疗结束时收集循环肿瘤DNA（ctDNA）用于探索性耐药分析。
研究结果
截至2023年2月22日，97例原发性METex 14患者接受埃万妥单抗治疗，且有≥1次基线后肿瘤评估或因任何原因停药。中位年龄70岁（范围43-88岁），54%为女性，48%为亚裔，39%为白人，14%基线脑转移。中位随访时间7.9个月；16例患者为初始治疗，28例患者曾接受治疗但没有使用过MET抑制剂，53例患者曾使用过MET抑制剂。
总人群的客观缓解率（ORR）为33％；初始治疗患者ORR为56％，未使用过MET抑制剂的患者ORR为46％，曾使用过MET抑制剂的患者ORR为19％。在32例应答者中，中位缓解持续时间（DOR）为11.2个月（95％CI，4.3-19.1个月）；其中14例患者DOR ≥6个月，15例正在接受治疗。在49例疾病稳定患者中，除1例外，其他患者均表现出肿瘤缩小。总体临床获益率（CBR）为69％；初始治疗患者CBR为88％，未使用过MET抑制剂的患者CBR为64％，曾使用过MET抑制剂的患者CBR为66％。
最常见的治疗期间不良反应（TEAEs）是皮疹（76％），输注相关反应（72％）和甲沟炎（45％）。41例（42％）患者出现了≥3级严重度的TEAEs，其中19例（20％）报告与治疗有关。24例（25％）患者出现了与治疗相关的剂量中断、减少和停药。导致治疗中断的≥3级不良反应包括肺炎、输注相关反应、外周水肿和呼吸困难（各1例）。ctDNA耐药模式分析和更新疗效数据将在会议时公布。
研究结论
在扩大患者人群中，埃万妥单抗在原发性METex14的NSCLC患者中展示了抗肿瘤活性，包括MET抑制剂治疗失败的患者。安全性与先前报道的埃万妥单抗在EGFR阳性NSCLC中一致。
特泊替尼联合奥希替尼治疗1L奥希替尼进展后伴有MET扩增的EGFR突变NSCLC：INSIGHT 2研究
讲者：首尔国立大学癌症研究所T.M. Kim教授
标题：OA21.05Tepotinib + Osimertinib in EGFR-mutant NSCLC with MET Amplification Following 1L Osimertinib: INSIGHT 2 Primary Analysis
研究介绍
一线奥希替尼治疗后的EGFR阳性伴MET扩增NSCLC患者存在较大的未满足的治疗需求，特泊替尼联合奥希替尼在这些患者中疗效前景较好。本次报告了来自INSIGHT 2研究中（NCT03940703）特泊替尼联合奥希替尼治疗后随访时间≥9个月的主要分析结果（数据截止日期：2023年3月28日）。鉴于亚洲EGFR阳性NSCLC发病率较高，还报告了在亚洲患者的结果。
研究方法
在这项开放标签II期研究中，一线奥希替尼治疗后进展的EGFR阳性伴MET扩增NSCLC患者接受特泊替尼 500 mg（450 mg活性部分）+奥希替尼80 mg每日一次治疗。MET扩增通过组织活检（TBx）FISH（MET基因拷贝数[GCN]≥5和/或MET / CEP7≥2）和/或液体活检（LBx）NGS（MET血浆GCN≥2.3; Archer®）检测。主要终点是IRC评估的FISH+ MET扩增患者的客观缓解率（ORR）。次要终点包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存（PFS）、总生存期（OS）。报告了所有接受≥1次联合治疗患者的安全性。
研究结果
在481例预筛选患者中，128例接受特泊替尼联合奥希替尼治疗（中位年龄61岁[20-84岁]，57.8％女性，61.7％亚洲人，67.2％从未吸烟，72.7％ ECOG PS 1）。
在98例FISH +检测为 MET扩增患者中，ORR为50.0％（95％ CI：39.7，60.3）。中位（m）DOR为8.5个月（95％ CI：6.1，ne），mPFS为5.6个月（95％ CI：4.2，8.1）。76例接受特泊替尼联合奥希替尼治疗的亚洲患者中，52例FISH + 检测ME扩增的患者中，ORR为59.6％（95％ CI：45.1，73.0），mDOR为7.3个月（95％ CI：4.7，ne），mPFS为6.9个月（95％ CI：5.4，8.4）。
对于LBx NGS + 检测为MET扩增的患者，结果也是有意义的（表格）。
特泊替尼联合奥希替尼治疗的128名患者中，最常见的TRAEs是腹泻（63例，49.2％; ≥3级有1例[0.8％]）和外周水肿（，40.6％; ≥3级6例[4.7％]）。27例（21.1％）需要减少特泊替尼剂量，4例（3.1％）需要减少奥希替尼剂量。13例患者（10.2％）因TRAEs停止治疗，最常见原因是肺炎（6例[4.7％]）。联合治疗的安全性在亚洲患者中类似。
研究结论
一线奥希替尼治疗后的EGFR阳性伴MET扩增NSCLC患者中，特泊替尼联合奥希替尼疗效持久，安全可控，尤其是在亚洲患者中。特泊替尼联合奥希替尼为这类人群提供了一种潜在去化疗的口服靶向治疗选择。
VISION研究：探索特泊替尼治疗METex14跳突NSCLC患者的ctDNA动力学、预后标志物和耐药机制
讲者：美国MD安德森癌症中心乐秀宁教授
标题：OA21.06ctDNA Dynamics, Prognostic Markers and Resistance Mechanisms in Tepotinib-Treated METex14 Skipping NSCLC in the VISION Trial
研究介绍
特泊替尼在MET外显子14跳跃突变（METex14）的非小细胞肺癌（NSCLC）中显示出稳定且持久的疗效。本研究旨在分析液体活检（LBx）生物标志物（NGS和循环MET相关标志物）的潜在预后、预测或药效学相关性（（数据截止日期：2022年11月20日）。
研究方法
通过ctDNA NGS（Guardant 360 ®）或ELISA分析VISION研究基线、治疗中和/或治疗结束（EOT）后LBx的脱落MET（sMET）和肝细胞生长因子（HGF）。评估基线和治疗期间的生物标志物与结局的相关性。在疾病进展后的EOT样本中评估获得耐药性。这项研究是探索性的。
研究结果
基线HGF和sMET数据分别来自233和245名患者，其治疗线、人种或年龄相当。与低基线HGF（≤上四分位数，n=175）相比，高基线HGF（>上四分位数[1.67 ng/mL]，n=58）的患者mDOR（13.4 [95% CI: 6.6, ne] vs 19.4 [10.8, ne]个月）和mPFS（8.0 [4.1, 11.0] vs 13.7 [11.0, 19.7]个月）较短。基线sMET水平与应答状态（CR / PR，SD或PD）无关。
然而，在244例基线和≥1次治疗期间测量sMET的患者中，相对于基线的变化，低sMET变化（≤下四分位数，n=61）较高sMET变化（>下四分位数，n=183）具有更高的ORR、mPFS和mOS。在165例具有基线LBx NGS特征的患者中，114例为阳性（L+），51例为阴性（L-）METex14（所有L-患者在组织NGS中均有METex14）。L−与L+患者相比ORR相当，但L-患者的mDOR和mPFS较长。
通过NGS确定了伴随基线致癌性改变。在根据基线变化进行的结局分析中，7例MET扩增、5例KRAS / NRAS突变、5例PI3K / AKT通路变异和2例EGFR突变患者中观察到客观缓解。TP53野生型患者与TP53突变（73/165; 44％）ORR相当，但TP53突变患者mPFS较短（8.2 [6.8, 11.0] vs 11.3 [8.5, 19.7]个月）。81例L+患者有两个连续的治疗期间样本；65名（80％）具有确认缓解（MR;在两个连续的治疗期间样本中ctDNA METex14变异等位基因频率[ VAF]从基线减少>75％），12名（15％）进展（MP; METex14 VAF从基线增加≥1次治疗期间样本），4例（5％）没有MR / MP。具有确认MR vs MP的患者结果更好（ORR：63.1％[50.2,74.7] vs 16.7％[2.1,48.4]；mDOR：18.5 [9.0, 46.4] vs 6.2 [4.1, ne]个月；mPFS 11.2 [9.5, 19.7] vs 4.2 [1.4, 8.2]个月）。73例患者具有EOT NGS曲线用于耐药机制分析。9人（12％）获得MET激酶结构域突变，其中7人表现为最佳缓解PR。9/73（12％）出现了KRAS（突变，n=1；扩增，n=2）、EGFR（突变，n=1；扩增，n=4）、MYC（扩增，n=2）、BRAF（扩增，n=1）、RB1（突变，n=1）和ERBB2（扩增，n=1）等新靶点突变，可能导致对特泊替尼的耐药。
研究结论
METex 14 NSCLC中MET抑制剂的最大治疗期间LBx生物标志物数据集中，MR与改善结局相关，TP 53突变具有阴性预后意义。 靶向继发MET突变和旁路通路激活是潜在的耐药机制。
1.Shun Lu,et al.WCLC, OA21.06, 2023
2.N. Leighl,et al.WCLC, OA21.04, 2023
3.T.M. Kiml,et al.WCLC, OA21.05, 2023
4.X Le,et al.WCLC, OA21.06, 2023
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